Teofyllin

Strukturell formel
Struktur av teofyllin
Generell
Etternavn Teofyllin
andre navn
  • 1,3-dimetyl-3,7-dihydro- lH- purin-2,6-dion
  • 1,3-dimetylxantin
  • THEOPHYLLINE ( INCI )
Molekylær formel C 7 H 8 N 4 O 2
Eksterne identifikatorer / databaser
CAS-nummer 58-55-9
EF-nummer 200-385-7
ECHA InfoCard 100 000 350
PubChem 2153
ChemSpider 2068
DrugBank DB00277
Wikidata Q407308
Legemiddelinformasjon
ATC-kode
Narkotikaklasse
eiendommer
Molarmasse 180,16 g · mol -1
Smeltepunkt
p K s verdi

8.6
løselighet
  • lett løselig i vann, etanol , dietyleter
  • veldig løselig i fortynnede syrer eller basiske løsninger
sikkerhetsinstruksjoner
Vær oppmerksom på unntaket fra merkekravet for medisiner, medisinsk utstyr, kosmetikk, mat og dyrefôr
GHS faremerking
06 - Giftig eller veldig giftig

fare

H- og P-setninger H: 301
P: 301 + 310 + 330
Toksikologiske data

225 mg kg -1 ( LD 50 ,  rotte ,  oral )

Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er oppgitt, gjelder opplysningene standardbetingelser .

Teofyllin (fra latin thea 'tea' og gammelgresk φύλλον phýllon , tysk 'blad' ) er et naturlig stoff fra gruppen purine alkaloider avledet av xantin . Navnet er avledet fra teblader som Albrecht Kossel var den første til å isolere små mengder av dette stoffet i 1888. Teofyllin finnes også i små mengder i kaffebønner , cola nøtter og guarana og er et nedbrytingsprodukt av koffein i menneskets metabolisme . Teofyllin brukes terapeutisk som et medikament mot bronkialastma og andre bronkiale sykdommer. Teofyllin øker også ytelsen til hjertet og har en vanndrivende effekt.

historie

Albrecht Kossel , oppdageren av teofyllin

Allerede på midten av 1800-tallet påpekte London-legen Henry Salter at drikking av kaffe fører til bedring av astmaanfall. Albrecht Kossel lyktes i å isolere teofyllin for første gang i 1888 og ga stoffet sitt nåværende navn. Bare syv år etter oppdagelsen lyktes Emil Fischer og Lorenz Ach i å produsere den syntetisk, med utgangspunkt i 1,3-dimetylurinsyre. Teofyllin var således det første purinalkaloidet som kunne produseres kunstig. I 1900 beskrev Wilhelm Traube en kjemisk syntesevei med druesyntese , som fortsatt brukes i dag.

Etter oppdagelsen av det rene stoffet og dets første beskrivelse som aminofyllin betegnet Ethylendiaminsalzes , var det opprinnelig et vanndrivende middel ( vanndrivende middel ). I 1912 demonstrerte Jakob Pál og Paul Trendelenburg uavhengig av at xantiner som koffein og teofyllin slapper av de glatte musklene . I 1921 introduserte Hans Guggenheimer teofyllin i behandlingen av angina pectoris . I 1922 etablerte SR Hirsch metylxantiner som teofyllin i astmabehandling. I 1957 oppdaget ansatte i Hoechst- selskapet den antagonistiske effekten på adenosinreseptorer som et viktig element i virkningsmekanismen . Utviklingen av teofyllinpreparater med forsinket frigjøring av aktive ingredienser gjorde det mulig på 1970-tallet å gi tilfredsstillende langtidsbehandling for astmatikere. Med introduksjonen av glukokortikoider og beta-sympatomimetika for innånding , mistet teofyllin viktigheten igjen litt senere.

Hendelse

Tebusk

Teofyllin er et alkaloid som forekommer naturlig sammen med andre purinalkaloider som koffein og teobromin . Sammenlignet med de viktigste alkaloidene koffein og teobromin, som kan nå et innhold på opptil 6% i plantedeler som er rike på purinalkaloid, er innholdet av den sekundære alkaloidteofyllin veldig lavt. Det høyeste teofyllininnholdet kan bli funnet i guarana (opptil 0,25%), plantedeler av theobroma- arter (f.eks. Kakao, 0,05%), kompatblader (0,05%) og teblad (0,03%) blir. Teofyllin finnes også i spor i kaffebønner og cola nøtter. Disse naturlige kildene har imidlertid ingen økonomisk betydning for ekstraksjonen av teofyllin som et rent stoff.

biosyntese

I planter kan teofyllin ha to forskjellige biosyntetiske veier, startende fra inosinmonofosfat (IMP) og Xanthosinmonophosphat (XMP), som også er nøkkelposisjoner i biosyntese av cellulær energikilde adenosin trifosfat (ATP) og guanosintrifosfat ta (GTP), og påfølgende defosforylering til xantosin dannes. En direkte N -3 og N- 1-metylering av xantin som fører til teofyllin er blitt postulert. Alternativt er det blitt beskrevet at teofyllin i kaffe, te, cola nøtter og guarana er et nedbrytingsprodukt av koffein.

Teofyllin biosyntetiske veier

Selv i menneskekroppen kan teofyllin resultere i en liten prosentandel av reduksjon av koffein i leveren av cytokrom P450 - det dannes isoenzym CYP1A2 .

Klinisk informasjon

Bruksområder (indikasjoner)

Teofyllin brukes til akutt behandling av luftveissituasjon på grunn av innsnevring av luftveiene ved bronkialastma og andre obstruktive luftveissykdommer. Teofyllin brukes også til akutt behandling av terapiresistent status asthmaticus og alvorlig akutt bronkospasme. Teofyllin er tilgjengelig som en infusjon for dette formålet . I medikamentformer til oral bruk med forsinket frigjøring ( depottabletter eller kapsler) er teofyllin godkjent for langtidsbehandling og forebygging av astmatiske anfall og andre obstruktive luftveissykdommer. Ved behandling av astma brukes den som langvarig terapi så vel som i akuttbehandling på grunn av dens begrensede terapeutiske rekkevidde som reserve i alvorlige tilfeller. En observasjon av det serumaktive nivået, også referert til som medikamentovervåking , for å sikre terapeutisk suksess og for å unngå uønskede legemiddeleffekter på grunn av det smale terapeutiske området, anbefales også på det sterkeste på grunnlag av farmakoepidemiologiske studier som er representative for befolkningen .

I pediatri kan teofyllin brukes til å behandle idiopatisk åndedrettsstans hos premature og nyfødte babyer, ledsaget av andre egnede terapeutiske tiltak for å stimulere pusten . Teofyllin er også godkjent for sekundær profylakse av de tilsynelatende livstruende hendelsene hos spedbarn (ALTE), selv om det ikke er tilstrekkelige data om reduksjon i dødelighet.

Bruken av teofyllin - utenfor godkjenning - for å forhindre nyreskader forårsaket av kontrastmedier er kontroversiell. Dens bruk som et vanndrivende middel og dets tidligere bruk ved behandling av angina pectoris regnes som foreldet.

Teofyllin kan hjelpe til med å reparere defektene som skader myelinhylsene i sykdommer som multippel sklerose i hjernen og det perifere nervesystemet

Søknad i veterinærmedisin

I veterinærmedisin brukes teofyllin hovedsakelig mot bronkialastma; Imidlertid er ingen veterinærpreparater for tiden godkjent i Tyskland.

Den EU maksimalt residu grense regulering for næringsmidler av animalsk opprinnelse tillater teofyllin som skal brukes i alle dyreartene som brukes for produksjon av mat.

Kontraindikasjoner (kontraindikasjoner)

Teofyllin må ikke brukes i tilfeller av kjent overfølsomhet overfor denne aktive ingrediensen, etter nylig hjerteinfarkt eller ved akutte takykardiale arytmier . Teofyllin kan bare brukes med stor forsiktighet og strenge indikasjoner hos pasienter med ustabil angina pectoris , en tendens til takykardiale arytmier, alvorlig høyt blodtrykk , hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati , overaktiv skjoldbruskkjertel , epilepsi , gastrisk eller tolvfingertarmsår eller metabolsk sykdom porfyri . Lever- og nyresvikt er ikke en kontraindikasjon, men i likhet med bruk hos gamle, multimorbide , alvorlig syke eller intensivt behandlede pasienter, må dosen justeres og kontrolleres ved hjelp av legemiddelovervåking.

Bruk under graviditet og amming

Teofyllin bør unngås i løpet av første trimester av svangerskapet , da det ikke er tilstrekkelige data om bruken av den aktive ingrediensen i denne graviditetsfasen. I løpet av andre og tredje trimester kan teofyllin brukes etter nøye vurdering av risiko-nytte. Spesielt er placenta- gangigkeit av teofyllin og dets sympatomimetiske tar hensyn til egenskaper på barnet. Hvis det brukes kort tid før slutten av svangerskapet, kan sympatomimetiske effekter på moren føre til en hemming av fødselen .

Teofyllin går over i morsmelk og kan nå terapeutisk effektive serumnivåer hos det ammede barnet. Derfor bør det også utføres en risiko-nytte-analyse, doseringen til moren bør velges så lav som mulig, eller om nødvendig bør amming stoppes .

Narkotikahandel

Medisinske stoffer og andre eksogene stoffer ( xenobiotika ) som fører til en reduksjon eller økning i teofyllinkonsentrasjonen i organismen, kan lett føre til ineffektiviteten av administrert teofyllin eller til toksiske reaksjoner på grunn av det smale terapeutiske området . Enzymindusere som barbiturater , karbamazepin , fenytoin , primidon , rifampicin og sulfinpyrazon , men også røyking, fører til en akselerert nedbrytning av teofyllin. De tilhørende reduserte plasmanivåene kan justeres ved en overvåket doseøkning.

I motsetning til dette fører hemmere av cytokrom P450-enzymsystemet, spesielt CYP-1A2-hemmere, til en redusert nedbrytning av teofyllin, noe som kan føre til akkumulering . Betydelige interaksjoner i denne sammenheng kunne observeres med makrolider (f.eks. Erytromycin , klaritromycin ), fluorokinoloner (f.eks. Ciprofloxacin , enoxacin ), tiabendazol , cimetidin og allopurinol . Også, prevensjon piller , imipenem , isoniazid , kalsium-antagonister (f.eks. Som verapamil , diltiazem ), propranolol , mexiletin , propafenon , tiklopidin , alfa-interferon og influensavaksiner kan føre til en økning i plasmakonsentrasjonen av teofyllin og krever en kontrollert dose reduksjon. En interaksjon med ranitidin er også mulig, men ikke bekreftet.

Teofyllin er i stand til å forbedre effekten av andre xantiner, inkludert koffein , gjennom en synergisme . Effekten av β 2 sympatomimetika og diuretika økes også . Effekten av betablokkere og litium , derimot, kan svekkes ved å ta teofyllin samtidig. Ved bruk samtidig med halotan ble det observert en økning i hjertebivirkningene av inhalasjonsbedøvelsesmidlet .

Bivirkninger

Med en frekvens på over 10 prosent øker bivirkningene på nervesystemet, som hodepine , skjelving , rastløshet, spenning og søvnløshet, samt metabolisme og elektrolyttbalanse som kaliummangel ( hypokalemi ), overflødig sukker ( hyperglykemi ) i urinsyrenivå ( hyperurikemi ), økning i serum - Kalsium ( hyperkalsemi ) og serumkreatinin forekommer. Bivirkningene i urinveiene, som også er veldig vanlige, kommer til uttrykk i økt diurese . Denne bivirkningen ble tidligere utnyttet da teofyllin ble brukt som et vanndrivende middel. Av og til (0,1–1%) forekommer overfølsomhetsreaksjoner på det aktive stoffet, som krever endring av terapeutisk middel. Hyppigheten av anfall når teofyllin brukes som anvist, er ikke kvantifisert .

Overdose

Bivirkninger avhengig av serumnivå
Serumnivåer bivirkning Hyppighet av
bivirkninger
8-20 ug / ml Skjelv, søvnvansker,
kvalme, halsbrann 		5-10%
20-25 ug / ml Rastløshet, spenning,
økning i hjertefrekvens 		25%
> 35 ug / ml Arytmier,
lave kaliumnivåer ,
kramper 		75%

Avhengig av dose, er det forskjellige karakteristiske bivirkninger oppført i tabellen nedenfor. På grunn av den lave terapeutiske indeksen til teofyllin, kan en overdose raskt føre til toksiske reaksjoner og til og med død. Sikkerheten ved behandlingen kan økes ved å bestemme teofyllinnivået fra serum eller spytt (terapeutisk medikamentovervåking). Mens det i det terapeutiske området 8 til 20 ug / ml is tremor, kan søvnløshet, kvalme og rastløshet observeres ved serumkonsentrasjoner på ca. 25 ug / ml anfall, plutselig blodtrykksfall, hjerterytmeforstyrrelser, rabdomyolyse og alvorlige gastrointestinale lidelser i forgrunnen. For å unngå alvorlige bivirkninger som økt hjertefrekvens, kortpustethet og kramper, bør teofyllin administreres intravenøst ​​bare veldig sakte og ikke som en bolus. Spesielt alvorlig teofyllinforgiftning kan være dødelig.

I tilfelle lette symptomer på forgiftning, bør det aktive stoffet avbrytes og serumnivået bestemmes. Basert på disse dataene kan behandlingen fortsettes med en justert (redusert) dose. Hvis det oppstår sentralnervesymptomer som rastløshet og kramper, kan disse behandles med diazepam eller fenobarbital . Teofyllin motvirker effekten av benzodiazepiner , som brukes mot anfall av forskjellige årsaker. Som et resultat kan anfall forårsaket av teofyllin føre til et høyere behov for benzodiazepiner. I en retrospektiv studie av teofyllininduserte anfall hos barn, måtte rundt en fjerdedel av pasientene også bli intubert . Hvis det oppstår truende hjertearytmier, er intravenøs administrering av betablokkere indikert for ikke-astmatikere eller verapamil for astmatikere. Når vitale funksjoner er truet, overvåkes vitale funksjoner, luftveiene holdes frie og tilførsel av oksygen, teofyllinrester fjernes fra mage-tarmkanalen ved magesvask og administrering av aktivt kull , kontroll av vann- og elektrolyttbalansen og, hvis nødvendig, volumerstatning Plasmautvidere i forgrunnen. Ved hjelp av hemodialyse og hemoperfusjon kan rask og fullstendig avgiftning også oppnås i tilfelle særlig alvorlig rus.

Farmakologiske egenskaper

Handlingsmåte (farmakodynamikk)

Teofyllin fører først og fremst til en avspenning av de glatte musklene i luftveiene og dermed til en utvidelse av bronkiene. I tillegg øker dette medisinske stoffet fjerningen av fremmede stoffer og slim gjennom lungens cilia , senker trykket i lungekarene og øker respirasjonsdriften og respirasjonsmuskulaturenes evne til å trekke seg sammen. Teofyllins antiinflammatoriske effekter kan også bidra til astmaeffektivitet ved langvarig behandling.

På molekylært nivå holdes ulike mekanismer ansvarlige for teofyllins anti-astmatiske effektivitet. Som en ikke-selektiv inhibitor ( inhibitor ) av fosfodiesterasene fører teofyllin til en økning av dette i celle- cAMP . Dessuten virker teofyllin antagonistisk til A 1 - og A 2 - adenosinreseptorer . På denne måten inhiberes frigjøring av inflammatoriske mediatorer , slik som histamin og leukotriener , og på den annen side økes konsentrasjonen av cellulære cAMPer ytterligere. Avslapping av glatte muskler, men muligens også sekundære effekter som frigjøring av interleukin-10 , hemming av inflammatorisk transkripsjonsfaktor NF-KB og effekter på kontrollert celledød ( apoptose ) av granulocytter og T-lymfocytter kan tilskrives til økningen i cAMP blitt. Ved veldig høye teofyllinkonsentrasjoner som ikke har terapeutisk relevans, fører teofyllin til en hemming av kalsiumkanaler .

Den antiinflammatoriske aktive komponenten i teofyllin er også assosiert med en økning i aktiviteten til histondeacetylaser i gener som koder for betennelsesformidlere .

Farmakokinetikk

Etter infusjon av teofyllin setter bronkodilatatoreffekten inn i løpet av få minutter så snart et plasmanivå på 5 µg / ml er nådd. Bronkodilatatoreffekten varer i omtrent seks til åtte timer. Etter oral administrering av en teofyllinoppløsning, absorberes den aktive ingrediensen raskt og fullstendig. Bronkodilatatoreffekten oppstår også i løpet av få minutter. Forsinkelses preparater benyttes for langtidsbehandling og nå sin maksimale virkning etter rundt seks til åtte timer.

I det terapeutiske konsentrasjonsområdet er teofyllin 60% bundet til plasmaproteiner. Det plasmaproteinbinding på nyfødte og hos pasienter med cirrhose i leveren er redusert og er rundt 40%.

Teofyllin brytes nesten helt ned av cytokrom P450 enzymsystemet i leveren. Metabolismen varierer imidlertid veldig fra person til person og avhenger blant annet av livssituasjonen (spesielt alder, fysisk belastning og kroppsvekt), spisevaner og pasientens røykevaner. Redusert nedbrytningshastighet kan observeres hos pasienter med feberinfeksjoner, leverskade og høyre hjertesvikt . Den plasmahalveringstiden er vanligvis mellom 7 og 9 timer hos friske voksne. For røykere er dette betydelig redusert til 4 til 5 timer og for barn til 3 til 4 timer. Plasmahalveringstiden er 6 timer hos hunder, 8 timer hos katter, 11 timer hos griser og 10 til 17 timer hos hester.

Legemidler som hemmer eller induserer nedbrytning via cytokromsystemet har en betydelig innflytelse på plasmahalveringstiden for teofyllin . For eksempel fører cytokrom P450-hemmere cimetidin , allopurinol , p-piller , makrolider og fluorokinoloner til en langsommere nedbrytning og dermed til en akkumulering av teofyllin. Enzymindusere som fenytoin , karbamazepin , rifampicin , isoniazid og barbiturater , men også røyketobakk eller marihuana , derimot, reduserer nivået av teofyllin. Forbruket av koffein kan også føre til redusert nedbrytning av teofyllin. En genetisk polymorfisme av CYP1A2-genet er beskrevet, noe som fører til redusert nedbrytning av teofyllin.

kjemi

eiendommer

Likevekt mellom 7 H og 9 H tautomerer av teofyllin

Teofyllin er et hvitt, luktfritt, amorft eller krystallinsk pulver med en bitter smak. Det kan komme i to polymorfe former og som et monohydrat. Form II er formen som er stabil ved romtemperatur. Den smelter ved 271 ° C med en smeltevarme på 167,1 J · g −1 . Form I har et smeltepunkt på 275 ° C med en smeltevarme på 155,5 J · g −1 . Begge former er enantiotropiske for hverandre. Som salt ( monohydrat , lysinsalt eller magnesiumacetat ) er det stabilt i luften; den frie basen brytes ned når den utsettes for luft og lys. Alkaloidet er amfotert og kan brukes som en svak syre med en syrekonstant pK s 2 på 8,6 (deprotonering av imidazolnitrogenet i posisjon 7) eller som en svak base med en pK s 1- verdi på 0,3 (protonasjonsvekt i imidazolen nitrogen i posisjon 9) reagerer. I vandig løsning er teofyllin, i likhet med purin , i en tautomer likevekt, hvor 9 H- tautomeren dominerer. På grunn av sin amfotere natur oppløses teofyllin godt i fortynnede syrer eller basiske løsninger. Derimot er stoffet lite oppløselig i vann, etanol eller dietyleter . Med sikte på å forbedre løseligheten, er teofyllinsalter som teofyllin dietanolamin, teofyllinetanolamin, teofyllin isopropanolamin, teofyllin natriumacetat og teofyllin natriumglycinat utviklet. I tillegg til den vannfrie teofyllin, brukes dets monohydrat så vel som teofyllin natriumglycinat og teofyllin etylendiamin ( aminofyllin ) farmasøytisk .

syntese

Teofyllin er et derivat av xantin. Den kan produseres ved å reagere utgangsmaterialene N , N '-dimetylurea og etylcyanoacetat ved hjelp av druesyntese . Synteseveien ble publisert allerede i 1900 i tidsskriftet Chemical Reports av Wilhelm Traube fra Chemical Department of the Pharmacological Institute i Berlin .

Syntese av teofyllin

Derivater

På grunn av dets farmakologiske egenskaper har teofyllin vært et populært objekt for strukturelle modifikasjoner i medisinsk kjemi . Spesielt førte endringer i substituentene i posisjon 7 og 8 til nye medisiner. De derivater som har oppnådd den terapeutiske relevans inkluderer 8-klorteofyllin , fenetyllin , etofyllin , cafedrine og reproterol .

Analytics

Den klassiske murexidreaksjonen kan brukes til å identifisere teofyllin, noe som resulterer i en positiv reaksjon for teofyllin, så vel som for andre metylxantiner. I tillegg kan teofyllidinreaksjonen , som er basert på en alkalisk hydrolyse av teofyllin og en kobling med diazotisert sulfanilsyre , brukes til å påvise teofyllin. Et positivt bevis kan også oppnås ved hjelp av Gibbs-reagens . Zwikker-reaksjonen er egnet for å skille mellom teofyllin og andre metylxantiner . I tillegg til, i motsetning til koffein og teobromin, danner teofyllin et hvitt bunnfall med sølvnitrat i et ammoniakalt miljø .

Teofyllininnholdet bestemmes i henhold til European Pharmacopoeia som titrering ved hjelp av alkalimetri . Siden innholdet av teofyllin ikke kan bestemmes direkte i det vandige mediet på grunn av den relativt lave syrastyrken , blir titrering med natriumhydroksydoppløsning utført etter utfelling og deprotonering med sølvnitrat ved bruk av indikatoren bromotymolblått . Alternative metoder for bestemmelse av nivåer inkluderer instrumentelle metoder som HPLC .

Bestemmelsen av teofyllin i biologiske prøver bestemmes av deres natur. For relativt enkle analyseprøver brukes metoder som tynnlagskromatografi , også i kombinasjon med UV- eller IR-spektroskopi . Mer komplekse prøver, som f.eks B. blod , serum og urin krever imidlertid mer komplekse metoder for kvalitativ og kvantitativ bestemmelse slik. B. Enzymimmunanalyser , gasskromatografi med massespektrometri-kobling (GC / MS) eller væskekromatografi med massespektrometri-kobling (HPLC / MS).

Handelsnavn

Teofyllin selges som monopreparat under varenavn Aerobin (D), Afonilum (D), Bronchoretard (D), Euphyllin retard (A, CH), Euphylong (D), Respicur retard (A), Solosin retard (D), Theolair (CH), Theospirex retard (A), Tromphyllin (D), Unifyl (A, CH) og Uniphyllin (D) samt generisk i form av tabletter eller kapsler med forsinket frigjøring (retardasjon) i enkeltdoser mellom 100 og 600 mg utvist. Solosindråper (D) og Euphylong quick (D) tilbys som ikke forsinkede preparater for akutte tilfeller . Er også tilgjengelig for det akutte tilfellet forte-THEO (D), Bronchoparat (D), Euphyllin (A, CH), Euphylong iv (D), RESPICUR ampuller (A), Solosin infusjonsvæske (D) og Theospirex ampuller (A ) til infusjon tilgjengelig. Som et kombinasjonsprodukt med ambroxol er Broncho Euphyllin (D) i handelen.

weblenker

Commons : Theophylline  - Samling av bilder, videoer og lydfiler
Wiktionary: Teofyllin  - forklaringer av betydninger, ordets opprinnelse, synonymer, oversettelser

Individuelle bevis

  1. ↑ Oppføring på THEOPHYLLINE i CosIng-databasen til EU-kommisjonen, åpnet 28. desember 2020.
  2. ↑ a b c d e P. Szerner, B. Legendre, M. Sghaier: Termodynamiske egenskaper av polymorfe former av teofyllin. Del I: DSC, TG, røntgenstudie . I: J. Therm. Anal. Calorim. teip 99 , 2010, s. 325-335 , doi : 10.1007 / s10973-009-0186-1 (engelsk).
  3. ↑ a b c d e f F. von Bruchhausen, Hermann Hager: Hagers manual of medicinal practice. Volum 9: Stoffer P-Z. 5. utgave. Birkhäuser, 1999, ISBN 3-540-52688-9 , s. 853-855.
  4. ↑ Oppføring på teofyllin. I: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, åpnet 10. mars 2011.
  5. ↑ a b Oppføring på teofyllin i GESTIS stoffdatabase til IFA , åpnet 8. januar 2018. (JavaScript kreves)
  6. ↑ Teofyllin bladet ved Sigma-Aldrich , tilgjengelig fra 24. april 2011 ( PDF ).
  7. ^ H. Salter: På noen punkter i behandlingen og den kliniske historien til astma . I: Edinb. Med. J. Band 4 , 1859, s. 1109-1115 (engelsk).
  8. ↑ A. Kossel: Om en ny base fra planteriket. I: Ber. tysk Chem. Ges. Bind 21 , 1888, s. 2164-2167 , doi : 10.1002 / cber.188802101422 .
  9. ↑ A. Kossel: Om teofyllin, en ny komponent i thees. I: Hoppe Seylers Z Physiol Chem . teip 13 , 1889, s. 298-308 .
  10. F E. Fischer, L. Ach: Syntese av koffein. I: Ber. tysk Chem. Ges. Bind 28 , 1895, s. 3135-3143, her 3139 , doi : 10.1002 / cber.189502803156 .
  11. ↑ a b Wilhelm Traube: Om en ny syntese av guanin og xantin . I: Chem. Ber. teip 33 , nei 1 , 1900, s. 1371-1383 , doi : 10.1002 / cber.190003301236 .
  12. ↑ a b Wilhelm Traube: Den syntetiske strukturen av urinsyre, xantin, teobromin, teofyllin og koffein fra cyanoeddiksyre . I: Chem. Ber. teip 33 , nei 3. oktober 1900, s. 3035-3056 , doi : 10.1002 / cber.19000330352 .
  13. ↑ O. Minkowski: Om teocin (teofyllin) som et vanndrivende middel. I: Ther. Til stede . teip 43 , 1902, s. 490-493 .
  14. ↑ H. Guggenheimer: Eufyllin intravenøst ​​som et hjertemiddel . I: Ther. Månedlige bøker . teip 35 , 1921, s. 566-572 .
  15. ↑ G. Schultze-Werninghaus, J. Meier-Sydow: Den kliniske og farmakologiske historie teofyllin: første rapport om bronkospasmolytisk handlingen i mennesket ved SR Hirsch i Frankfurt (Main) 1922. I: Clin. Allergi . teip 12 , 1982, s. 211-215 , PMID 7042115 (engelsk).
  16. ↑ Klaus Aktorius (red.): Generell og spesiell farmakologi og toksikologi. 10. utgave. München 2009, ISBN 978-3-437-42522-6 , s. 188-189.
  17. Fred BB Fredholm, CG Persson: Xantinderivater som adenosinreseptorantagonister . I: European Journal of Pharmacology . teip 81 , nei. 4 , 1982, s. 673-676 , PMID 6288418 (engelsk).
  18. J MA Jalal, HA Collin: Estimering av koffein, teofyllin og teobromin i plantemateriale . I: Ny fytol. teip 76 , 1976, s. 277–281 , doi : 10.1111 / j.1469-8137.1976.tb01461.x (engelsk).
  19. ↑ Rudolf Hänsel , Otto Sticher : Pharmakognosie, Phytopharmazie. 8. utgave. Springer-Verlag, 2007, ISBN 978-3-540-26508-5 , s. 1455.
  20. ↑ James A. Duke: Handbook of phytochemical bestanddeler av GRAS urter og andre økonomiske planter. CRC Press, Boca Raton FL 1992, ISBN 0-8493-3672-4 .
  21. Suz T. Suzuki, E. Takahashi: Biosyntese av koffein av tebladekstrakter. Enzymisk dannelse av teobromin fra 7-metylxantin og koffein fra teobromin. I: Biochem. J. 146, 1975, s. 87-96. PMID 238504 .
  22. ↑ Kyoto Encyclopedia of Genes, Genomes: Biosyntese av alkaloider avledet fra histidin og purin .
  23. Suz T. Suzuki, GR Waller: Biosyntese og biologisk nedbrytning av koffein, teobromin og teofyllin i Coffea arabica L. frukt. I: J. Agric. Food Chem. 32 (4), 1984, s. 845-848. doi: 10.1021 / jf00124a038 .
  24. ↑ a b BfArM eksempeltekst for teknisk informasjon 8000368: Teofyllinkonsentrat for fremstilling av en infusjonsoppløsning (fra 17. juni 2008; RTF ; 117 kB).
  25. ↑ a b c d B. Lemmer , R. Wettengel: Sykdommer i luftveiene. I: Björn Lemmer, Kay Brune: Farmakoterapi - Klinisk farmakologi. 13. utgave. Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-34180-2 , s. 343-344, s. 349-350.
  26. ↑ a b c d e f g h i j BfArM eksempeltekst for spesialinformasjon 8000370: Teofyllin - retardtablett, retardkapsel, retardgranulat (fra 17. juni 2008; RTF; 120 kB).
  27. ↑ a b Gerd Herold: Indremedisin. Köln 2009, ISBN 978-1-111-15195-9 , s. 343–346.
  28. ↑ D. Ukena, LT Fishman, WB Niebling: Bronkialastma - diagnose og terapi i voksen alder. I: Deutsches Ärzteblatt . 105 (21), 2008, s. 385-394.
  29. ↑ U. Langen, H. Knopf, HU Melchert: Medisinsk behandling for bronkialastma. Resultater av Federal Health Survey 1998. I: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz . 49 (9), sep 2006, s. 903-910. PMID 16927032 .
  30. ↑ SM Bagshaw, WA Ghali: Teofyllin for forebygging av kontrastindusert nefropati: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. I: Arch Intern Med . 165, 2005, s. 1087-1093. PMID 15911721 .
  31. ↑ Teofyllin støtter remyelinering av nervefibre. I: Deutsches Ärzteblatt. Deutscher Ärzteverlag GmbH, 14. september 2020, åpnet 1. desember 2020 .
  32. ↑ a b Wolfgang Löscher: Teofyllin. I: Wolfgang Löscher et al. (Red.): Farmakoterapi for husdyr og husdyr. 7. utgave. Paul Parey Verlag, 2006, ISBN 3-8304-4160-6 , s. 115.
  33. ↑ S. Rau: The History of Diuretika: Fra Koffein til Furosemid . I: Apotek i vår tid . teip 35 , nei 4 , 2006, s. 286-292 , PMID 16886504 .
  34. ↑ Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein: Farmakologi og toksikologi. 16. utgave. Stuttgart 2006, ISBN 3-13-368516-3 , s. 176.
  35. ^ H. Yoshikawa: Førstelinjebehandling for teofyllinassosierte anfall. I: Acta Neurol Scand. 115 (4), apr 2007, s. 57-61. PMID 17362277 .
  36. ^ PJ Barnes: Teofyllin: nye perspektiver for et gammelt stoff. I: Am J Respir Crit Care Med . 167, 2003, s. 813-818. PMID 12623857 .
  37. ↑ K. Ito, S. Lim, G. Caramori, B. Cosio, KF Chung, IM Adcock, PJ Barnes: En molekylær virkningsmekanisme for teofyllin: Induksjon av histondeacetylase-aktivitet for å redusere inflammatorisk genuttrykk. I: Proc Natl Acad Sci USA . 99 (13), 25. juni 2002, s. 8921-8926. PMID 12070353 .
  38. ^ JH Jonkman, RA Upton: Farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner med teofyllin . I: Klinisk farmakokinetikk . teip 9 , nr. 4 (jul - august), august 1984, s. 309-334 , PMID 6147220 .
  39. ^ P. Kozak: Faktorer som påvirker metabolismen av teofyllin. I: Western Journal of Medicine . teip 131 , nr. 4. oktober 1979, s. 319-320 , PMC 1271836 (fri fulltekst).
  40. ↑ Yasushi Obase, Terufumi Shimoda, Tetsuya Kawano, Sachiko Saeki, Shin-ya Tomari, Kazuko Mitsuta-Izaki, Hiroto Matsuse, Moritoshi Kinoshita, Shigeru Kohno: Polymorfier i CYP1A2-genet og teofyllinmetabolisme hos pasienter med astma . I: Clin Pharmacol Ther . teip 73 , nr. 5 , 2003, s. 468-474 , PMID 12732846 .
  41. ^ Teofyllin . I: Kommentar til Ph. Eur.
  42. ↑ European Pharmacopoeia 6.0. Volum 3: Monografisk teofyllin. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-7692-3962-1 , s. 4116-4117.
  43. ^ H. Juárez-Olguín, J. Flores-Pérez, I. Lares-Asseff: Plasmatiske nivåer av teofyllin hos astmatiske pasienter. Sammenlignende evalueringer av to forskjellige metoder. I: Arch Med Res . 29 (1), 1998, s. 45-50. PMID 9556922 .
  44. ↑ M. Kress, D. Meissner, P. Kaiser, R. Hanke, WG Wood: Bestemmelse av teofyllin ved HPLC og GC-IDM, effekten av kjemisk tilsvarende xantinderivater av spesifisiteten av fremgangsmåten og muligheten for paracetamol som interfererende substans. I: Clin Lab. 48 (9-10), 2002, s. 541-551. PMID 12389716 .
  45. ↑ Rødliste online, per oktober 2009.
  46. ↑ AM komp. d. Sveits, per oktober 2009.
  47. ↑ AGES-PharmMed, fra oktober 2009.
Denne artikkelen ble lagt til listen over gode artikler 31. oktober 2009 i denne versjonen .