Sitagliptin

Strukturell formel
Strukturell formel for sitagliptin
Generell
Ikke-proprietært navn Sitagliptin
andre navn

( R ) -3-amino-l- {3- (trifluormetyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazol [4,3- a ] pyrazin-7-yl} -4- (2,4,5-trifluorfenyl) butan-1-on

Molekylær formel C 16 H 15 F 6 N 5 O
Eksterne identifikatorer / databaser
CAS-nummer 486460-32-6
EF-nummer 690-730-1
ECHA InfoCard 100.217.948
PubChem 4369359
ChemSpider 3571948
DrugBank DB01261
Wikidata Q419832
Legemiddelinformasjon
ATC-kode

A10 BH01

Narkotikaklasse

Antidiabetika , hemmere av dipeptidylpeptidase 4

Virkningsmekanismen

Konkurransedyktig hemming av dipeptidylpeptidase 4

eiendommer
Molarmasse 407,31 g mol −1
sikkerhetsinstruksjoner
Vær oppmerksom på unntaket fra merkekravet for medisiner, medisinsk utstyr, kosmetikk, mat og dyrefôr
GHS faremerking
05 - Etsende 07 - Advarsel 08 - Helsefarlig

fare

H- og P-setninger H: 302-318-373
P: ?
Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er oppgitt, gjelder opplysningene standardbetingelser .

Sitagliptin er et oralt aktivt legemiddel som brukes til å behandle type 2 diabetes mellitus . Det tilhører den aktive ingrediensgruppen av hemmere av dipeptidylpeptidase 4 (også kalt gliptiner ), som i tillegg til inkretin-mimetika er basert på effekten av glukagonlignende peptid 1 (GLP-1). Sitagliptin ble utviklet av MSD Sharp & Dohme .

Vitenskapelig grunnlag

Virkningsmekanismen

Effekten av sitagliptin er basert på inhiberingen av enzymet dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), som er ansvarlig for nedbrytningen av hormonet glukagonlignende peptid 1 (GLP-1). Siden GLP-1 som er dannet av L-cellene i tarmslimhinnen stimulerer frigjøring av den blodsukkersenkende hormonet insulin og reduserer sekresjon av insulin motstykke glukagon , inhibering av dipeptidylpeptidase 4 ved sitagliptin fører til en senkning av blodsukkernivået i diabetespasienter. Effekten av GLP-1 i sammenheng med insulinresponsen er kjent som inkretineffekten .

Farmakokinetikk

Maksimal plasmakonsentrasjon etter inntak av 100 milligram sitagliptin oppnås etter en til fire timer hos voksne. Plasmahalveringstiden er rundt tolv timer. En verdi på 87 prosent ble bestemt for den absolutte biotilgjengeligheten etter oralt inntak. Bindingen til plasmaproteiner er lav på rundt 38 prosent, det totale distribusjonsvolumet er 198 liter. Det meste av stoffet (79 prosent) skilles ut uendret i urinen , bare en liten del blir kjemisk endret gjennom metabolske reaksjoner. Cytokrom P450-enzymene CYP3A4 og CYP2C8 er hovedsakelig ansvarlige for metabolismen .

kjemi

Den IUPAC navn sitagliptin er ( R ) -7- [3-amino-1-okso-4- (2,4,5-trifluorfenyl) butyl] -5,6,7,8-tetrahydro-3- (trifluormetyl) -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrazin. Det faste stoffet er i monohydratform som fosfat og er et hvitt, krystallinsk og ikke- hygroskopisk pulver. Den empiriske formel for forbindelsen er C 16 H 15 F 6 N 5 , O, H 3 PO 4  -H 2 O, den molekylvekt er 523,32 g / mol. Sitagliptin er løselig i vann , lett løselig i metanol , veldig lett løselig i etanol , aceton og acetonitril og uoppløselig i isopropanol .

Den amerikanske presidentens Green Presidential Award 2010 gikk til MSD Sharp & Dohme og Codexis for forbedret grønn syntese av sitagliptin. Sitagliptin har en vanskelig stereoselektiv transaminering av enamin i syntesen . I kjemisk syntese må det utføres et krystalliseringstrinn og en nødvendig hydrogenering ved 250 psi (~ 17 bar) når du bruker en rodiumkatalysator. I den enzymatisk katalyserte reaksjonen oppnås denne enaminreduksjonen ved transaminering av et keton, som er lettere tilgjengelig. Ved hjelp av proteinmodellering ble det utviklet en optimalisert transaminase som var 25.000 ganger mer effektiv enn villtypen og stereoselektivt transformerte ( R ) -enantiomeren til sitagliptin. Det var mulig å øke produktiviteten med 56%, gi mer enn 10% og redusere mengden avfall med 20%.

Terapeutisk bruk

Sitagliptin brukes til å behandle diabetes mellitus type 2 som ikke krever insulin og tas vanligvis en gang daglig hos voksne i en enkelt dose på 25 til 100 milligram, avhengig av nyrefunksjon. Det brukes ikke primært til kortvarig behandling av hyperglykemi eller for målrettet bruk før måltider, men heller for å forbedre kroppens egen insulinrespons under langvarig behandling.

Opptaksstatus

Sitagliptin ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) i oktober 2006 for både monoterapi og bruk i kombinasjon med metformin eller glitazon . I mars 2007 EU-kommisjonen gitt markedsføringstillatelse i EU (EU), hvor sitagliptin er godkjent for oral bruk i kombinasjon med metformin eller et tiazolidin- ( insulinsensibilisatoren ), og siden 2008 i kombinasjon med metformin intoleranse med et sulfonylurea . Som den eneste DPP-4-hemmeren til dags dato er sitagliptin også godkjent i monoterapi (i tilfelle metforminintoleranse), i trippel kombinasjon med metformin og tiazolidin eller sulfonylurea, og i kombinasjon med insulin (med og uten metformin).

Sitagliptin var den første i en ny klasse medikamenter kalt dipeptidylpeptidasehemmere, eller DPP-4-hemmere . Andre stoffer fra denne gruppen er vildagliptin , saxagliptin og alogliptin . En håpet på beskyttende effekt på det kardiovaskulære systemet har ennå ikke blitt vist. I motsetning til sulfonylurinstoffene og glitazonene var det imidlertid ingen indikasjoner på hjertefare. DPP-4-hemmere er den andre gruppen av aktive ingredienser sammen med inkretin-mimetika , som er basert på inkretineffekten.

Indikasjon og terapeutisk fordel

Sitagliptin brukes til å behandle diabetes mellitus hos pasienter hvis blodsukker ikke kan reduseres tilstrekkelig av diett og trening alene og metformin er uegnet. Sitagliptin for behandling av type 2-diabetes kan betraktes som et alternativ til insulinbehandling hvis andre orale antidiabetika mislykkes i monoterapi eller kombinasjonsbehandling. Antidiabetisk sitagliptin monoterapi, primært for nylig oppdaget diabetes eller sekundært for svikt av andre orale antidiabetika, er godkjent i USA, men ikke i Europa.

Kliniske studier har vist at effekten av GLP-1 er avhengig av blodsukkernivået. Siden effekten av sitagliptin foregår via GLP-1, er det praktisk talt ingen risiko for hypoglykemi i tilfelle overdosering ved behandling med sitagliptin, i motsetning til noen tidligere godkjente orale antidiabetika . Sammenlignet med inkretinmimetisk exenatid har sitagliptin fordelen for pasienten at det ikke trenger å injiseres, men kan tas i tablettform .

Den reduksjon av kroppsvekt ble observert med exenatid har ikke blitt vist for sitagliptinmetabolitter. På den annen side resulterer ikke behandling med sitagliptin i vektøkning, en vanlig bivirkning av noen andre orale antidiabetika. I tillegg har enkelte studier vist at dipeptidyl-peptidase-inhibitorer så som inkretin mimetika har positive virkninger på de insulinproduserende beta-celler i øyene av Langerhans i den bukspyttkjertel og kan beskytte dem mot tap av funksjon eller forsinke den. Imidlertid er den faktiske kliniske relevansen av denne observasjonen uklar.

Studier med harde kliniske endepunkter som viser at stoffet er langtidsbeskyttende, er foreløpig ikke tilgjengelig.

Den IQWiG kom til et positivt resultat ( “ekstra fordel”) i dossier vurdering av gliptins i samsvar med markeds Medisinsk Reform Act (AMNOG) .

Bivirkninger, kontraindikasjoner og interaksjoner

Kontraindikasjoner er nyresvikt , graviditet og amming. Vanlige bivirkninger (1–10% av de behandlede) inkluderte hodepine og hypoglykemi , sistnevnte i kombinasjon med sulfonylurinstoffer (4,7% –13,8%) og insulin (9,6%). Svimmelhet, forstoppelse og kløe har blitt rapportert av og til (1–10% av den behandlede befolkningen) . Det er andre bivirkninger som hud- og muskel- og skjelettlidelser, men hyppigheten er ikke kjent. For kardialt glykosid digoksin var det en liten økning i plasmanivået med samtidig administrering med sitagliptin, der det imidlertid normalt ikke anbefales å justere dosen av begge legemidlene. Individuelle tilfeller av akutt pankreatitt er beskrevet.

Handelsnavn

Monopreparasjoner

Januvia (D, A, CH), Tesavel (A), Xelevia (D, A, CH)

Kombinasjonspreparater

Med metformin : Efficib (A), Janumet (D, A, CH), Velmetia (D, A, CH)

weblenker

litteratur

  • DJ Drucker & MA Nauck (2006): Inkretinsystemet: glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister og dipeptidylpeptidase-4-hemmere ved type 2-diabetes. I: Lancet. Vol. 368, s. 1696-1705. PMID 17098089 doi: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69705-5 .
  • Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Bevisbasert diagnose og terapi. 10. utgave. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2 , s. 158 f.

Individuelle bevis

  1. ↑ Registreringsdossier for (3R) -3-amino-1- [3- (trifluormetyl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl] - 4- (2,4,5-trifluorfenyl) butan-1-on (seksjon GHS ) fra European Chemicals Agency (ECHA), tilgjengelig 12. juli 2020.
  2. ↑ EPA-informasjon datert 10. august 2011 .
  3. ↑ Sitagliptin godkjent i kombinasjon med sulfonylurea . I: DAZ.online . 20. mars 2008 ( deutsche-apotheker-zeitung.de [åpnet 12. mai 2017]).
  4. ↑ a b c Fachinformation Januvia (R), februar 2016
  5. ↑ Spesialistinformasjon Galvus, versjon juni 2010.
  6. ↑ teknisk informasjon Onglyza, versjon februar 2011.
  7. ↑ William B. White, Christopher P. Cannon, Simon R. Heller, Steven E. Nissen, Richard M. Bergenstal, George L. Bakris, Alfonso T. Perez, Penny R. Fleck, Cyrus R. Mehta, Stuart Kupfer, Craig Wilson, William C. Cushman, Faiez Zannad: Alogliptin etter akutt koronarsyndrom hos pasienter med type 2-diabetes. I: New England Journal of Medicine. 2013, s. 130902030035004, doi: 10.1056 / NEJMoa1305889 .
  8. ↑ Benjamin M. Scirica, Deepak L. Bhatt, Eugene Braunwald, P. Gabriel Steg, Jaime Davidson, Boaz Hirshberg, Peter Ohman, Robert Frederich, Stephen D. Wiviott, Elaine B. Hoffman, Matthew A. Cavender, Jacob A. Udell , Nihar R. Desai, Ofri Mozenson, Darren K. McGuire, Kausik K. Ray, Lawrence A. Leiter, Itamar Raz: Saxagliptin og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. I: New England Journal of Medicine. 2013, s. 130902030035004, doi: 10.1056 / NEJMoa1307684 .
  9. ↑ Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Bevisbasert diagnose og terapi. 10. utgave. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2 , s. 158 f.
  10. ↑ Gliptin: IQWiG evaluerer produsentdata som er sendt inn . IQWiG pressemelding 1. oktober 2013.
  11. ↑ FDAs sikkerhetsinformasjon datert 28. september 2009 .