kinin

Strukturell formel
Strukturell formel for kinin
Generell
Etternavn kinin
andre navn
  • (-) - (8 α , 9 R ) -6'-methoxycinchonan-9-ol-
  • (-) - kinin
  • 1- (6-metoksykinolin-4-yl) -1- (5-vinyl-1-azabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) metanol (syst.)
  • 1- (6-metoksykinolin-4-yl) -1- (5-vinyl-1,4-etanopiperidin-2-yl) metanol
  • KININ ( INCI )
Molekylær formel C 20 H 24 N 2 O 2
Kort beskrivelse

hvitt, luktfritt krystallinsk fast stoff
Eksterne identifikatorer / databaser
CAS-nummer 130-95-0
EF-nummer 205-003-2
ECHA InfoCard 100,004,550
PubChem 3034034
ChemSpider 84989
DrugBank DB00468
Wikidata Q189522
Legemiddelinformasjon
ATC-kode
Narkotikaklasse

Muskelavslappende midler , malaria

eiendommer
Molarmasse 324,42 g mol −1
Fysisk tilstand

fast

Smeltepunkt
  • 177 ° C
  • 57 ° C (trihydrat)
p K S- verdi
  • 8.15-8.58 (kinin-H + / kinin)
  • 3,85-4,32 (kinin-2 · H + / kinin-H + )
løselighet

veldig lite løselig i vann (0,5 g l -1 ved 20 ° C)
sikkerhetsinstruksjoner
Vær oppmerksom på unntaket fra merkekravet for medisiner, medisinsk utstyr, kosmetikk, mat og fôr
GHS faremerking
08 - Helsefarlig 07 - Forsiktig

fare

H- og P-setninger H: 315-319-317-334
P: 261-280-284-304 + 340-305 + 351 + 338-342 + 311
Toksikologiske data
Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er oppgitt, gjelder opplysningene standardbetingelser .

Kinin ( listen ? / I ) er en naturlig kjemisk forbindelse som finnes i cinchona-bark fra gruppen kinolinalkaloider . Det er et hvitt, veldig dårlig vannløselig, krystallinsk pulver med en bitter smak som brukes som et bittert og medisinsk stoff . En diastereomer av kinin er kinidin . Lydfil / lydeksempel

Hendelse

Kinin skjer i barken av cinchona treet (familie Rubiaceae , underfamilien Cinchonoideae ), ofte i rødt cinchona treet Cinchona Pubescens men også Cinchona officinalis og Cinchona spp og kan fås fra dem.

Kinolinalkaloider finnes i barken til cinchonatreet.

Opprinnelsesstedet er høydeskogen (1500–2700 moh) i Andesfjellene ( Venezuela til Bolivia ). Navnet på planten kommer fra urfolket ( Quechua quina-quina , 'bark of the bark'), som allerede visste om dets antipyretiske egenskaper.

Det latinske navnet Cinchona , som kininen senere ble oppkalt etter, fikk sannsynligvis planten etter grevinnen av Chinchón, kone til visekongen Luis Jerónimo de Cabrera fra de spanske koloniene, som angivelig fikk henne fra malaria i 1638 av legen de Vega med et brygge av barkpulver kan herdes. Jesuittene sørget for spredning av middelet i Europa, derav navnene jesuittebark og kardinalpulver.

Kinin oppnås i mengder på ca. 300 til 500 tonn per år ved å utvinne barken fra dyrkede planter hovedsakelig i Indonesia , Malaysia og Den demokratiske republikken Kongo ; noen arter inneholder 11 til 15 prosent kinin i barken.

historie

Rundt 1630 brukte søramerikanske indianere planter av Cinchona- slekten fra Andes-regionen i Colombia og Bolivia for første gang mot rystelser fra kulde. De brukte den også med hell for skjelvene forårsaket av malariafeber .

Legenden forteller at på 1700-tallet klarte den personlige legen til den spanske vicekongen i Peru på den tiden å kurere sin kone, Condesa de Chinchon (1599–1640), som var syk med malaria . Dette sies å ha gitt cinchonatreet navnet. Noen år senere brakte jesuitten Barnabas Cobo (1582–1657) cinchona-bark til Madrid. Der nådde hun jesuittkardinalen Juan de Lugo (1583-1660), som introduserte cinchona-barkpulveret i Roma. Han regnes som den virkelige propagandisten til cinchona-barken. Av denne grunn var jesuittene eneansvarlige for salget. Dette førte til en religiøs tvist, ettersom mange leger protesterte mot jesuittenes monopol i cinchona-barkhandelen.

Effekten av cinchona bark var kontroversiell. Det var tvilere som den franske legen Jean-Jacques Chifflet eller den parisiske dekanen Guy Patin . Den medisinske historien til to kjente tidlige pasienter bekrefter kontroversene rundt effekten av kinin:

  • På den ene siden døde vicekongen i Nederland Ferdinand von Habsburg i 1641 av tertianfeber (malaria). Dette førte til krangel etter at cinchona-barken ble introdusert i Nederland i 1645.
  • På den annen side mottok erkehertug Leopold Wilhelm av Østerrike , som også ble syk med feberen i 1652, ekstrakter fra cinchona-barken fra sin personlige lege Chifflet og kom seg etter dem. Etter at erkehertugen hadde kommet seg, skrev Chifflet en bok om virkningen av kinin (Jean-Jacques Chifflet: Pulvis febrifugus orbis Americani Iussu Serenissimi Principis Leopoldi Guilielmi, Archiducis Austriae, Belgii ac Burgundiae proregis, ventilatus ratione, experienta, aletooritate. .. MDCIII). Leopold Wilhelm døde i Wien i 1662, ikke av feber.

Selv om de protestantiske landene ikke var overbevist om effekten av cinchona-bark , brygget den engelske legen Robert Talbor en cinchona-bark og solgte den til en høy pris til Ludvig XIV i 1679. I 1663 hadde medisinen hersket i Tyskland, selv om Georg Ernst Stahl avviste. bruk av cinchona bark . Først i 1709 undersøkte Francesco Torti effektiviteten av cinchona-bark mot malaria og klarte å bevise det. På slutten av 1700-tallet ble cinchona et terapeutisk middel mot malaria. En faktor i dette var koloniseringen av India, Amerika og Sørøst-Asia spesielt. Problemet på den tiden var imidlertid at barken fremdeles måtte importeres fra Sør-Amerika, som var veldig dyrt på den ene siden og veldig tungvint på den andre. I tillegg brøt de andinske republikkene seg gradvis fra spansk styre. Som et resultat måtte nye vekstområder åpnes.

På begynnelsen av 1800-tallet, kort tid etter oppdagelsen av morfin, ble kinin funnet som den aktive ingrediensen i cinchona-bark og utgjorde en hjørnestein i den fremvoksende plantekjemien. Det var allerede i 1792 av Antoine François de Fourcroy produsert i uren tilstand og i 1820 av Pierre Joseph Pelletier og Joseph Bienaimé Caventou ved ekstraksjon med alkohol fra cinchona bark isolert. Ekstraktet ble fortynnet med kaliumhydroksydoppløsning , hvorpå det dannet seg et gulaktig amorft, meget bittersmakende bunnfall . Pelletier og Caventou kalte det tørkede stoffet kinin. I 1823 ble det oppnådd for første gang i industriell skala fra barken av Cinchona- arter av farmasøyten Friedrich Koch i Oppenheim . Kinin stimulerte deretter forskning i plantekjemi. Fra midten av 1800-tallet ble det gjort forsøk på å erstatte den dyre kininen med billigere og / eller mer effektive derivater. Dette resulterte i at det giftige nedbrytningsproduktet kinolin ble oppnådd i 1856 , som igjen ble brukt til å undersøke andre febermedisiner. Via Kairin 1882, Antipyrin 1883 og andre stoffer kom man til pyramidon i 1896 , en av de første globalt vellykkede preparatene i farmasøytisk industri, lenge før konstitusjonen av kinin var kjent, noe som ble avklart av Pictet i 1911 .

I 1944 ble kinin formelt totalt syntetisert av Robert B. Woodward , den faktiske totalsyntesen ble bare oppnådd av Milan R. Uskokovic i 1970.

Franske François Magendie analyserte først de fysiologiske effektene av kinin rundt 1840.

Med kinin ble eksperimentelt induserte nevromuskulære spasmer hemmet for første gang i 1916. Basert på ytterligere forskningsresultater fra rundt 1930, krystalliserte to hovedeffekter av kinin seg ut: en nevrotropisk (nerverelatert) og en myotropisk (muskelrelatert) effekt.

Kininkartellet nådde en større skala i det 20. århundre .

Veien til total syntese

Kinin var en veldig viktig ingrediens. Derfor ble belysningen av dens struktur og senere totalsyntese et interessant forskningsprosjekt som var forbundet med stor anerkjennelse. Spesielt under andre verdenskrig ble forskning om syntese sterkt fremmet, ettersom mange sjøveier ble blokkert slik at ikke nok leveranser av stoffet kunne nå de allierte troppene.

Da Woodward og Doering lyktes med total syntese i 1944, ble de derfor også feiret av befolkningen. Selv om syntese aldri ble brukt, bidro den betydelig til den videre utviklingen av naturlig produktsyntese. Woodward så på bruken av spektroskopi som et middel til å belyse strukturer i stedet for kjemiske reaksjoner. Denne mye mer elegante måten var grunnlaget for syntesen av for eksempel kolesterol, klorofyll eller vitamin B12. I 1965 mottok Woodward Nobelprisen i kjemi for sitt arbeid med syntesen av naturlige produkter.

Strukturoppklaring

Strukturoppklaringen i seg selv var en lang prosess. Det tok 147 år før strukturen kunne avklares helt etter den første isolasjonen. Molekylformelen, konstitusjonen samt den relative og absolutte konfigurasjonen ble undersøkt. Den store utfordringen var å identifisere den riktige av de 16 stereoisomerer av kinin.

Begynnelsen ble laget i 1879 av Kraupt, som fant ut den empiriske formelen (C 2 0 H 2 4 N 2 O 2 ). I 1907 bestemte Rabe konstitusjonen av kininmolekylet. 1950 Prelog og Häflinger bestemte den relative konfigurasjonen på grunnlag av koblingen av molekylene (uten romlig orientering). De oppnådde dette gjennom kjemiske nedbrytningsreaksjoner. På denne måten bestemte de gradvis hver konfigurasjon ved stereogene sentre. Den absolutte konfigurasjonen (det er en (-) - isomer) ble endelig bestemt av Carter i 1967.

Total syntese

Etter at strukturen av kinin ble avklart, begynte forskning på total syntese av kinin. Det gikk nesten 100 år før Robert B. Woodward og William von Eggers Doering lyktes med å gjøre dette for første gang i 1944. Det tok Woodward og Doering 14 måneder å fullføre syntesen.

Synteseeksperimentene produserte blant annet fenazinium fargestoff mauvein (av William Perkin, som ønsket å oksidere N-allyltoluidin til kinin basert på den empiriske formelen), som er i begynnelsen av tjærefargesyntesen, som anses å være være roten til den kjemiske industrien.

Den totale syntesen presentert av Woodward i 1944 besto av syntesen av 7-hydroksyisokinolin for å danne racemisk kinotoksin og syntesen av Rabe og Kindler, som allerede hadde fått kinin fra (+) - kinotoksin i 1918.

Louis Pasteur startet den totale syntesen så tidlig som i 1853 da han omorganiserte kinin til det isomere kinotoksinet ved å varme det opp i fortynnet syre, og selv om ingenting var kjent om strukturen til molekylet på den tiden. På bakgrunn av dette lyktes Kindler og Rabe 65 år senere, i 1918, med å konvertere kinotoksin tilbake til kinin i en tretrinnssyntese. I 1943 lyktes M. Proštenik og V. Prelog i å syntetisere kinotoksin. For å gjøre dette nedbryter de cinchonine til (+) - homomerokininer. De omdanner dette med kininsyre til (+) - kinotoksin.

Syntesen av homomerokinene ble endelig oppnådd av Woodward og Doering i 1944. Dette forberedte de racemisk fra 7-hydroksyisokinolin. De konverterte racematet til racemisk kinotoksin på vei fra Proštenik og Prelog. Ved å bruke et D-vinsyre-derivat, separerte de de to enantiomerene. De utførte ikke lenger det siste trinnet, syntesen av (+) - kinotoksin til kinin, men refererte til arbeidet til Kindler og Rabe.

I ettertid førte dette til noen diskusjoner. Over 50 år senere hevdet Gilber Stork at Woodward og Doering burde ha gjennomgått arbeidet til Kindler og Rabe, og at det ikke kunne være den første totale syntesen. Gilbert Stork var også den som lyktes i den første stereokontrollerte syntesen av kinin, etter at den allerede var blitt raffinert og raffinert. Han klarte å få konfigurasjonen av den chirale byggesteinen i underkant av 20 elegante reaksjonstrinn, og det var derfor bare stereoselektive reaksjoner kunne brukes.

Ekstraksjonsprosess

I dag kan man oppnå 30–40 kg kinin fra ett tonn bark ved hjelp av en industriell prosess. Ca 75% av dette selges til legemiddelindustrien, 20% til drikkevareindustrien og resten til kjemisk industri.

Den første industrielle prosessen for utvinning av kinin fra cinchona-bark ble presentert av Friedrich Koch i 1823. Dette har blitt kontinuerlig utviklet frem til dagens utvinningsprosess. Dette er vist ved hjelp av eksemplet på metoden fra Buchler & Co. fra Braunschweig. Du er en av 7 kininprodusenter, den eneste i Europa og med en andel på 20–30% verdensledende.

I det første trinnet er barken finmalt. Det malte materialet blir deretter fordøyd med rask kalk og fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Barkpulveret er nå hovent og ekstraheres deretter med toluen i flere timer. Toluen, som et organisk løsningsmiddel, oppløses ikke i vann, så Kina alkaloider, fett og harpikser ekstraheres i den organiske fasen. Denne blandingen filtreres deretter. For å fjerne gjenværende toluen blir filterresten (cinchona bark) behandlet med damp. Toluenfasen blandes med fortynnet svovelsyre i væske-væske-ekstraktorer. Siden Kina-alkaloider danner salter med syren som basiske aminer, passerer de fra den organiske til den vandige fasen. Fett og harpiks forblir i den organiske fasen. Dette skilles deretter fra og toluen utvinnes ved destillasjon. I den vandige fasen (som inneholder alle kinaalkaloidene) justeres pH-verdien nøyaktig slik at 70% av kininet faller ut gjennom krystallisering. Resten av løsningen inneholder, i tillegg til gjenværende kinin, kinidin, kinchine, kinchonidin og kininsyre. Disse kan oppnås i ytterligere krystalliseringstrinn. Krystallisasjonsproduktene ble undersøkt for renhet og gjenværende løsningsmiddelinnhold og deretter bearbeidet videre.

eiendommer

Kininholdig drikke i dagslys (venstre) og UV-lys (høyre)

Kinin smaker bittert . I sur løsning den fluorescerer intenst lys blå når de utsettes for ultrafiolett bestråling (315-380 nm). Denne effekten skyldes den auxokrome effekten av metoksygruppen på 10 π-elektronsystemet til kinolinet. Fluorescensen forsvinner når saltsyre tilsettes , ettersom kloridionene den inneholder slukker fluorescensen .

Med krom (VI) oksyd (CrO 3 ) kinin kan i sur vandig oppløsning kininsyre og meroquinene oksidert er:

Oksidasjon av kinin

Effekt og bruk

Medisinsk bruk

Som et middel mot malaria

Kinin er et av de eldste medisinene mot malaria i verden og er også kjent som et febernedsettende middel. Kinin var det eneste effektive stoffet mot malaria frem til 1940. I dag er det betydelig mer og mer effektive behandlingsmåter, men vaksinasjon er fremdeles ikke tilgjengelig.

Hvis en person har blitt smittet av bitt av en kvinnelig Anopheles-mygg, fortsetter patogenet å utvikle seg i kroppen. Den når levercellene via blodet, hvor den reproduserer og produserer en form for utholdenhet som sover i måneder eller til og med år og deretter blir aktiv igjen. Etter noen dager strømmer mange protozoer ut i blodet og angriper de røde blodcellene. Noen av patogenene endres til kjønnsformen til gametocyttene, slik at en mygg som biter den smittede, får i seg gametocyttene, og disse kan formere seg i den. Hvis denne myggen biter en person etter tur, blir han smittet og infeksjonssyklusen skyter opp.

I de infiserte røde blodcellene bryter protozoer ned hemoglobinet for å komme til aminosyrene i komplekset. Det jernholdige pigmentet i blodet, hem (ferriprotoporfyrin IX), forblir som et spaltingsprodukt. Dette er giftig for patogenet i sin frie form, og det er derfor det stabler det i lag i en unik beskyttelsesmekanisme og dermed mottar hem-dimerer bundet av hydrogenbindinger, som i denne bundne formen faller ut som ikke-toksiske hemazoin-krystaller ). I motsetning til tidligere antagelser fortsetter krystalliseringen av β-hematin ikke enzymatisk.

Kinin virker mot malariapatogenet, der det angriper de røde blodcellene og bryter ned proteinglobinet av hemoglobin, som imidlertid gjør hem, som er giftig for det, ufarlig via biomineralisering. Det er også her livstruen for den smittede ligger, siden på denne måten kan opptil 80% av de røde blodcellene bli ødelagt, noe som fører til anemi. I tillegg endres overflaten av infiserte blodceller slik at de har en tendens til å tette kapillærene, spesielt i hjernen.

Den farmakologiske virkningen av kininet er å forhindre biomineralisering av hem i det krystallinske hemozoinet. Den eksakte mekanismen er fortsatt ukjent. Det er foreløpig ikke avklart om kinin, for eksempel, binder dimeriske hemmekomplekser og forhindrer videre agglomerering, eller om det danner et beskyttende lag på krystallflatene. Det som er klart, er imidlertid at patogenet dreper seg selv ved ytterligere å bryte ned hemoglobinet.

I dag blir kinin knapt brukt som et malariamedisin (mest for behandling av den kompliserte tropiske malariaen ), fordi resistens nå har utviklet seg i patogenene. I dag brukes kombinasjonspreparater mest til profylakse og terapi. Imidlertid, hvis disse ikke hjelper med alvorlig sykdom, blir kinin fortsatt gitt i dag, noen ganger i kombinasjon med andre aktive ingredienser. ,

Malaria-behandling foregår over halvannen til to uker med oral administrering av kininsalter i doser som tilsvarer minst 0,8 til 1,0 gram fri kininbase per dag (f.eks. Daglig dose på 1,95 gram kininsulfatdihydrat).

Kinin har også en smertestillende, narkotisk og febersenkende effekt i umiddelbar nærhet. I Kina , på grunn av sin antipyretisk og analgetisk virkning, blir det tilsatt i små doser til midler for behandling av influensa-lignende infeksjoner .

Som et middel mot muskelkramper

I det farmasøytiske preparat som kinin sulfat, har kinin en antispasmodisk virkning og blir derfor brukt for å forebygge og behandle muskelkramper (f.eks nattlige leggkramper ). Imidlertid brukes en mye lavere dose her enn til malariabehandling. Det antas en daglig dose på 200 til 400 milligram. Kininsulfat virker på motorendeplaten ved forbindelsespunktene mellom nerver og muskelfibre. Muskelens funksjon er ikke svekket. Den halveringstid kinin sulfat er 4-18 timer.

I USA er kininsulfat kun godkjent for behandling av tropisk malaria på grunn av alvorlige bivirkninger, som for eksempel endringer i blodtellingen ( trombocytopeni ) og til og med døden. I Tyskland er det derimot tillatt å bruke kinin til forebygging og behandling av nattlige kalvekramper. Studier har dokumentert reduksjonen i hyppighet, intensitet og varighet av kramper forårsaket av kinin.

På grunn av de alvorlige bivirkningene har blant annet Federal Institute for Drugs and Medical Devices ( BfArM ) lenge kalt resept for Limptar (virkestoffet kininsulfat). Lovgiver har nå fulgt dette: Siden 1. april 2015 har kinin vært reseptbelagt, så det kan ikke lenger oppnås uten resept.

Som prevensjonsmiddel

Kinin har en stimulerende effekt på livmor muskler og ble tidligere brukt som et middel for å fremme arbeidskraft . I denne sammenheng ble kinin avbrutt som et abortmiddel, noe som ofte førte til morens død på grunn av inntak av svært høye doser. The Federal Institute for Risk Assessment (BfR) advarer gravide mot forbruk på grunn av effekten på livmor musklene i en publikasjon.

Kontraindikasjoner

Kinin kan forårsake allergiske reaksjoner hos følsomme mennesker . I tillegg bør stoffet brukes forsiktig hos personer som er overfølsomme overfor alkaloider eller xantiner i Kina. Personer med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel , tinnitus , optisk neuritt , myasthenia gravis , magesår eller gastritt bør unngå preparatet. Barn, eldre eller de med alvorlig hjertesykdom, leversykdom og nyresykdom bør ikke ta kininsulfat. Siden kinin er teratogent , bør det ikke tas av gravide kvinner. Det er ikke et passende legemiddel under amming, siden kinin føres inn i spedbarnet gjennom morsmelk .

Bivirkninger

Mulig oksidasjon av den hemoglobin ved inntatt kinin kan forårsake methaemoglobinemia .

Når det gjelder kininsulfat, kan tinnitus , kvalme og synsforstyrrelser forekomme , spesielt ved langvarig bruk og høye doser . Andre bivirkninger påvirker mage-tarmkanalen , nervesystemet , kardiovaskulærsystemet og huden. Overfølsomhet manifesterer seg vanligvis som rødhet i huden, kløe , feber , utslett , mageproblemer, ring i ørene eller synsforstyrrelser. Sjeldne bivirkninger er hemoglobinuri , astma og trombopen purpura .

Kinin, som ethvert preparat, er giftig avhengig av dosering. En overdose fører blant annet til svimmelhet , hodepine , tinnitus , døvhet , midlertidig blindhet og hjertelammelse. Bivirkningene er basert på en inhibering av enzymer i vevs respirasjonen, samt en blokkering av syntesen av DNA . Den dødelige dosen for et voksent menneske er rundt fem til ti gram kinin. Død oppstår fra sentral respiratorisk lammelse .

Interaksjoner

Siden kinin forlenger QT-intervallet på EKG , må man være forsiktig med å ta det med andre legemidler som også har en forlengende effekt på QT-tiden . Dette kan føre til torsades de pointes og hjertestans .

I leveren hemmer kinin nedbrytningen av andre aktive ingredienser og øker dermed nivået av aktive ingredienser. Spesielt med preparater som digitalis , muskelavslappende midler og antikoagulantia , må interaksjoner tas i betraktning.

Ikke-medisinsk bruk

Den bittersmakende kininen tilsettes i små mengder drikke som bitter sitron eller tonic vann . Den maksimale tillatte mengden i Tyskland er 85 mg / kg i alkoholfrie drikkevarer og 300 mg / kg i brennevin . Generelt er det en populær bitter produsent i næringsmiddelindustrien og kan for eksempel bli funnet i bitter .

Imidlertid, siden det er et farmakologisk aktivt stoff, må det alltid angis bruk i alkoholfrie drikkevarer i Tyskland.

Kinin brukes av og til som en utvidelsesmiddel for heroin .

I den kjemiske reaksjonsprosedyren kan kinin eller dets derivater brukes i asymmetriske synteser. På grunn av det faktum at kinin kan oppnås enantiomerisk rent fra naturen, brukes det spesielt til å danne diastereomere par med enantiomerer , som har forskjellige kjemiske og fysiske egenskaper. Dette gjør det mulig å separere tidligere kjemisk og fysisk identiske enantiomerer. Kinin fungerer også ofte som en katalysatorkomponent for induksjon av spesifikk stereokjemisk informasjon slik at en høyere andel av en enantiomer oppnås under en syntese (høy ee- verdi ). Eksempler er epoksydasjoner , dihydroksyleringer og aminohydroksyleringer på dobbeltbindinger.

Handelsnavn

Monopreparasjoner
Limptar N (D, kininsulfat)

litteratur

weblenker

Merknader

  1. ↑ a b I litteraturen er det en rekke verdier, hvorav noen er veldig forskjellige, da pKa-verdier er sterkt avhengige av temperatur og ionestyrke. Kilden som er gitt som referanse lister opp et omfattende antall verdier for kinin med kilde- og måleforhold.

Individuelle bevis

  1. ↑ Oppføring på QUININE i CosIng-databasen til EU-kommisjonen, åpnet 26. februar 2020.
  2. ↑ a b c d Oppføring på kinin i GESTIS stoffdatabase til IFA , åpnet 10. januar 2017. (JavaScript kreves)
  3. ↑ a b c Oppføring på Kina-alkaloider. I: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, åpnet 8. juni 2011.
  4. ^ A b Harry G. Brittain: Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology: Critical… Academic Press, 2007, ISBN 0-12-260833-X , s. 354–356 ( begrenset forhåndsvisning i Google Book-søk).
  5. ↑ a b c d Oppføring på kinin i ChemIDplus- databasen til United States National Library of Medicine (NLM)
  6. ↑ American Journal of Ophthalmology. Vol. 90, s. 403, 1980.
  7. ^ JM Arena, IL Springfield, CC Thomas: Forgiftning; Toksikologi, symptomer, behandlinger, 2. utgave, 1970, s.73.
  8. ^ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . Vol. 100, s. 408, 1950.
  9. ↑ Japanese Journal of Toxicology. Bind 4, s. 105, 1991.
  10. ↑ QUININE (engelsk, PDF ) I: Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Database , red. US Department of Agriculture , åpnet 18. juli 2021.
  11. ↑ Albert Gossauer: Struktur og reaktivitet av biomolekyler . Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich 2006, ISBN 978-3-906390-29-1 , s. 495.
  12. ↑ milepæler . Redigert av Bayer AG, Leverkusen, 1988, ISBN 3-921349-48-6 .
  13. ^ A b c Wolf-Dieter Müller-Jahncke , Christoph Friedrich , Ulrich Meyer: Medisinsk historie . 2., revidert. og eksp. Utgave. Kunnskap Verl.-Ges., Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5 , pp. 62 ff .
  14. ^ Renate Schreiber, "en galeria etter min hiumor" erkehertug Leopold Wilhelm, skrifter av Kunsthistorisches Museum vol. 8, SS 1666
  15. ↑ a b c Erika Hickel: The Medicines in History: Consolation and Deception - Salvation and Merchandise (=  Edition Lewicki-Büttner . No. 4 ). Bautz, Nordhausen 2008, ISBN 978-3-88309-419-9 , s. 180 ff .
  16. ^ Alfons Metzner: Verdens problemhelse . Imhausen International Company , Lahr (Schwarzwald) 1961, s. 112.
  17. ↑ C. Gerhardt: Lærebok for organisk kjemi . Bind 4. Otto Eiland Verlag, Leipzig 1853, s. 113.
  18. ↑ JJ Berzelius : Lærebok for organisk kjemi . Volum 5, Friedrich Vieweg og Son, Braunschweig 1856, s.86.
  19. G V. Gulliermond: Om gul cinchona-bark . I: Pharmaceutisches Centralblatt , 1957, s. 508-510.
  20. ↑ a b oppføring på kinin. I: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, åpnet 25. mai 2014.
  21. ^ Robert B. Woodward, Wilhelm E. von Doering: Total syntese av kinin . I: Journal of the American Chemical Society , 1944, 66, s. 849-849; doi: 10.1021 / ja01233a516 .
  22. ^ Robert B. Woodward, Wilhelm E. von Doering: Total syntese av kinin . I: Journal of the American Chemical Society , 1945, 67, s. 860.
  23. ↑ Milan R. Uskokovic, Juerg Gutzwiller, Thomas Henderson: Total Syntese av Kinin og kinidin jeg . I: Journal of the American Chemical Society , 1970, 92, s. 203-204; doi: 10.1021 / ja00704a036 .
  24. ^ Juerg Gutzwiller, Milan R. Uskokovic: Cinchona alkaloider. 2. Stereoselektive totalsynteser av kinin og kinidin . I: Journal of the American Chemical Society , 1978, 100, s. 576-581; doi: 10.1021 / ja00470a036 .
  25. ↑ a b A. M. Harvey: Virkningen av kinin på skjelettmuskulaturen. I: The Journal of Physiology. Volum 95, nummer 1, februar 1939, s. 45-67, PMID 16995079 , PMC 1393954 (fri fulltekst).
  26. ↑ Berg A. et al. I: Med.Welt 1985, 16, s. 414-418.
  27. ^ K. skjeved, I. Wessler. I: H. Mörl (red.): Muskelkramper . Springer Verlag, 1987, s. 35-44.
  28. ↑ a b c d e f g h i j k Prof. Dr. S. Streller, Prof. Dr. K. Roth: Fra apoteket til baren En bark erobrer verden . I: Chem. Vår tid . 46. ​​utgave. 2012, s. 228-24 .
  29. ↑ a b c d A. Rudo, K.-P. Zeller, H.-U. Siehl, S. Berger, D. Sicker: kinin, et legendarisk alkaloid. Bitter medisin og bitter glede, kjemi i vår tid . I: Chem. Vår tid . 52. utgave. 2018, s. 238-248 .
  30. ↑ F. von Bruchhausen: Hager s Handbook of Pharmaceutical praksis: Et stoff-K . 5. utgave. Springer Verlag, Berlin 1998, ISBN 3-540-61618-7 , s. 101.
  31. V C. Vernon, H. Resch: Oksidasjonen av Optochin , i: J. Am. Chem. Soc. , 1932, 54, s. 3455-3456, doi: 10.1021 / ja01347a072 .
  32. ↑ S. Agnello, M. Brand, M. Chellat, S. Gazzola, R. Riedl: En strukturell evaluering av medisinsk-kjemiske strategier mot medikamentresistens . I: Angewandte Chemie . 131. utgave. 2018, s. 3336-3383 .
  33. No B. Nocht, M. Mayer: Malaria. En introduksjon til deres klinikk, parasitologi og kontroll . 2. utgave. Springer-Verlag, 1936, s. 1-17 .
  34. ↑ a b c d M. Schlitzer: Mekanismer for handling og motstand. Medisinsk kjemi av de aktive ingrediensene mot malaria . I: Pharmacy of Our Time . 38. utgave. 2009, s. 512 .
  35. ↑ Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth: Medicinal Chemistry . 2. utgave. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2010, kapittel 13.4 Antiprotozoale midler, s. 588.
  36. ↑ Drikkevarer som inneholder kinin kan utgjøre helseproblemer . Federal Institute for Risk Assessment (BfR), oppdatert helsevurdering nr. 020/2008, 9. mai 2008.
  37. ↑ dge.de: Quinine ( Memento fra 11. oktober 2011 i Internett-arkivet )
  38. ↑ Limptar® N-produkter . ( Memento av den opprinnelige fra 07.02.2011 i Internet Archive ) Omtale: The arkivet koblingen ble automatisk satt inn og ennå ikke kontrollert. Vennligst sjekk originalen og arkivlenken i henhold til instruksjonene, og fjern deretter denne meldingen. klosterfrau.de @1@ 2Mal: Webachiv / IABot / www.klosterfrau.de
  39. ↑ Limptar tabletter (PDF; 17 kB) Pharmazie.com
  40. ↑ Entry på Kinin i DrugBank av den University of Alberta , åpnes den 18 november 2019.
  41. ^ Ny risikostyringsplan og pasientmedisineringsveiledning for Qualaquin (kininsulfat) . Medisinsk sikkerhetskommunikasjon fra FDA, 8. juli 2010.
  42. ^ S. El-Tawil et al.: Kinin for muskelkramper (gjennomgang) . Cochrane-samarbeidet, 2010: 12.
  43. ↑ Kinin (Limptar N): Hørsel i trinn-for-trinn planprosedyre, trinn II BfArM av 20. desember 2013.
  44. ↑ Forordning om endring av forskrift om medisiner, apoteksdriftforordningen, forordningen om apotek- og reseptfrie medisiner og forskrift om medisinsk utstyr av 19. desember 2014 ( Federal Law Gazette I s. 2371 )
  45. ^ Publikasjoner om kinin. Federal Institute for Risk Assessment (BfR)
  46. ↑ alles-zur-allergologie.de .
  47. ↑ Spesialistinformasjon Limptar tabletter (PDF)
  48. ^ Methaemoglobinemia ( Memento av 3. september 2007 i Internet Archive ) i Roche Lexicon Medicine, 4. utgave, Urban & Fischer Verlag, München 1984/1987/1993/1999.
  49. Ch Virchow: Om effekten av kinin på respiratorisk metabolisme hos mennesker I: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology , Heidelberg 1927 doi: 10.1007 / BF01863946
  50. ↑ Legemiddelindusert QT-forlengelse og torsades de pointes . (PDF)
  51. ↑ Vedlegg 4 (til seksjon 2, avsnitt 3) Maksimale mengder av visse stoffer i spiseklare aromatiske matvarer AromV
  52. ↑ § 5 AromV trafikkforbud
  53. ↑ Dimetyltryptamin og Ecstasy Mimic Tablets (inneholder faktisk 5-metoksy-metylisopropyltryptamin) i Oregon I: Microgram Bulletin, bind 42, nr. 10, oktober 2009 (PDF; 2,4 MB), s. 79. Per 22. september 2012.