Fenylketonuri

Klassifisering i henhold til ICD-10
E70.0 Klassisk fenylketonuri
E70.1 Andre hyperfenylalaninemier
ICD-10 online (WHO versjon 2019)

Fenylketonuri ( PKU ), syn. Føllings sykdom , Föllingsche sykdom , Phenylbrenztraubensäure- oligofreni og oligofreni fenylpyruvica er en av de vanligste medfødte metabolske forstyrrelsene. Det er en autosomal - recessiv med en forekomst på ca. 1: 8000 nyfødte arvet . Berørte pasienter klarer ikke å bryte ned aminosyren fenylalanin , noe som betyr at den akkumuleres i kroppen og danner fenylpyruvat, fenylacetat eller fenyllaktat, som, hvis den ikke blir behandlet, fører til en alvorlig mental utviklingsforstyrrelse med epilepsi . Enkelte metabolske produkter, fenylketonene , som skilles ut i urinen , ga sykdommen navnet. Sykdommen kan oppdages selv hos nyfødte ved en enkel serieundersøkelse. Et lavprotein diett startet i god tid kan forhindre de nevnte symptomene og bør ideelt sett utføres for livet.

Opprinnelig årsak

Fenylketonuri er en forstyrrelse av aminosyremetabolismen. Det er forårsaket av økte konsentrasjoner av aminosyren fenylalanin, da det ikke kan hydroksyleres til tyrosin på grunn av mangel på enzymet fenylalaninhydroksylase (PAH) . Fenylalanin er en essensiell aminosyre og må inntas sammen med mat. Et konstant overskudd av fenylalanin fører til den alvorlige skaden beskrevet nedenfor, spesielt i den voksende organismen. Det er ikke kjent hvorfor dette stoffet har en skadelig innflytelse på hjernens utvikling. Det diskuteres om den økte mengden fenylalanin presser tilbake andre aminosyrer i konkurransen om transportkapasitet for å krysse blod-hjerne-barrieren . Som et resultat svekkes kroppens egen produksjon av proteiner ( proteinbiosyntese ) i hjernen. Syntesen av forskjellige messengerstoffer i nervesystemet ( nevrotransmittere ) kan også bli svekket. Indikasjoner ble funnet for forskyvning av tyrosin.

biokjemi

Enkelt oppsett av metabolske veier i fenylketonuri

Klassisk fenylketonuri

I omtrent 98% av alle tilfeller fører mangel på eller redusert aktivitet av enzymet fenylalaninhydroksylase (PAH, EC  1.14.16.1 ) til en akkumulering av fenylalanin i kroppen. De alternative nedbrytningsproduktene fenyleddiksyre ( fenylacetat ), fenylpyruvsyre (fenylpyruvat, den eponyme fenylketon) og fenyllaktinsyre ( fenyllaktat ) utskilles stadig mer, noe som til slutt ga sykdommen navnet fenylketonuri. På grunn av mangel på en metabolsk vei til tyrosin, er det en relativ mangel på denne faktisk ikke-essensielle aminosyren, som igjen må inntas gjennom mat. Tyrosin er nødvendig for biosyntese av nevrotransmitteren dopamin , skjoldbruskkjertelhormonene , men også for dannelsen av pigmentet melanin , som forårsaker farging av hud og hår.

Atypisk fenylketonuri

Skjematisk fremstilling av fenylalaninmetabolismen, PAH = fenylalaninhydroksylase, DHPR = dihydropteridinreduktase

I omtrent 2% av alle tilfeller er det imidlertid forstyrrelser i metabolismen av et koenzym av fenylalaninhydroksylase, tetrahydrobiopterin (BH 4 ), og man snakker om såkalt atypisk fenylketonuri. Siden tetrahydrobiopterin også spiller en sentral rolle i kroppens egenproduksjon ( biosyntese ) av nevrotransmitterne serotonin og dopamin , har atypisk PKU vanligvis et mer seriøst forløp. Forstyrrelsene i biopterinmetabolismen har forskjellige årsaker. På den ene siden er det kjent mangler i biosyntese av tetrahydrobiopterin. På den annen side kan enzymet dihydropteridinreduktase (DHPR, EC  1.5.1.34 ) ha mangler (dihydropteridinreduktasemangel) . Dette enzymet er ansvarlig for reduksjonen av dihydrobiopterin til tetrahydrobiopterin. Den resulterende reduserte eller ingen regenerering fører til en mangel på kofaktoren.

genetikk

Klassisk PKU er basert på en endring i et gen ( punktmutasjon ) på den lange armen av kromosom 12 (12q22 til 12q24, GeneID 5053 ), som koder for fenylalaninhydroksylase. Det er nå kjent over 400 forskjellige mutasjoner av dette genet, autosomal - recessiv arvet er. I hvilken grad aktiviteten til dette enzymet er begrenset, avhenger av typen mutasjon. Dette betyr igjen at mengden protein som kan absorberes uten at fenylalaninnivået stiger over ønsket område av fenylalanintoleranse, varierer fra pasient til pasient.

Symptomer

Siden fenylketonuri i dag vanligvis blir funnet hos nyfødte og behandlet tidlig, blir symptomer sjelden sett hos de berørte barna. Avvikene beskrevet nedenfor forekommer bare hos ubehandlede barn.

Overskuddet av fenylalanin fører til en svekkelse av hjernens utvikling fra den første måneden av livet med for det meste alvorlige forstyrrelser av den mentale utviklingen, hvorved de første nevrologiske abnormitetene vises i den fjerde livsmåneden. Den bremsende veksten i hjernen fører også til redusert vekst av hodeskallen, kjent som mikrocefali . Resten av den fysiske utviklingen trenger ikke forstyrres.

Person med mikrocefali

Forstyrrelsene som er beskrevet, fører vanligvis til en intellektuell funksjonshemming . Den intelligenskvotient av ubehandlede barn sjelden overstiger 20. Rundt en fjerdedel av pasientene utvikler symptomatisk epilepsi . Endringer i hjernens elektriske aktivitet kan oppdages i elektroencefalogrammet (EEG) i 75–90% av tilfellene. I tillegg kan atferdsforstyrrelser med hyperaktivitet , aggressivitet, destruktivitet, tilstander av spenning, sinneutbrudd og tendenser til selvlemlestelse forekomme.

Videre er hudendringer som ligner på eksem vanligere enn gjennomsnittet. Mangelen på melanin fører til en merkbar lys hudfarge. Barna er derfor ofte lysblonde og har blå eller røde øyne av samme grunn. Generell hypereksitabilitet og spastisitet i musklene kan oppstå som i forbindelse med hjerneskade kan føre til et ataktisk gangmønster . Forventet levealder er tilsynelatende ikke begrenset. Typisk for sykdommen i mat som inneholder fenylalanin, er den karakteristiske lukten fra urinen, som ekskrementer fra mus, som særlig er forårsaket av fenyleddiksyre. Før introduksjon av screening for nyfødte ble det ofte stilt en diagnose basert på dette i seg selv ufarlig symptom.

diagnose

Innsamling av hælblod for screening av nyfødte, inkludert fenylketonuri

Den Diagnosen ble tidligere gjort ved de symptomene som er nevnt og studier av de alternative metabolske produkter i urinen. I dag er søket etter tilstedeværelse av en PKU det viktigste eksemplet på en nyttig screening , dvs. en serieundersøkelse for tidlig påvisning av en sykdom. Guthrie-testen som brukes her er en enkel, ikke-stressende, billig og rask undersøkelse som fører til en klar og betimelig diagnose av en alvorlig sykdom med en påfølgende klar behandlingsstrategi. Det er avgjørende at alle nyfødte blir undersøkt i de første dagene av livet. Denne nyfødte screening har blitt brukt i Østerrike siden 1966 og fører til 8 til 10 nye diagnoser og tilsvarende behandling hvert år. I Tyskland har Guthrie-testen i mellomtiden blitt erstattet av tandem-massespektrometri , som muliggjør utvidet nyfødtscreening for andre lidelser i aminosyremetabolismen, samt forskjellige andre medfødte og behandlingsbare sykdommer.

Hvis resultatet av screening er unormalt, må en kolonnekromatografisk bestemmelse av fenylalaninkonsentrasjonen utføres som bekreftelse . Før en diett startes, må en tetrahydrobiopterin stresstest, en bestemmelse av biopterin og neopterin i urinen og en bestemmelse av aktiviteten til enzymet dihydropteridin reduktase (DHPR) i de røde blodcellene ( erytrocytter ) utføres for å utelukke atypisk PKU, da dette er en annen Krever terapi.

Ved prenatal diagnose kan hos mødre med fenylketonuri selv under graviditet ved fostervannsprøve ( fostervannsprøve ) for å avgjøre om fosteret bærer metabolsk defekt i seg selv. Siden sykdommen overføres recessivt , kan den iboende sunne faren også være bæreren av denne genmutasjonen . I dette tilfellet, hvis moren er syk, vil barnet ha 50% risiko for å utvikle fenotypisk sykdom. I alle fall mottar barnet karakteristikken fra moren, fra den heterozygote faren med en sannsynlighet på 50%.

terapi

Normal mental utvikling kan sikres dersom sykdommen blir identifisert og behandlet tidlig. Inntaket av fenylalanin gjennom mat må være strengt kontrollert og begrenset slik at fenylalaninnivået i blodet faller så permanent som mulig til et tålelig område. Ved hyperfenylalaninemi øker fenylalaninnivået, men krever ikke behandling eller diett. Forutsetningen er regelmessig overvåking av disse verdiene.

Klassisk fenylketonuri

For å redusere den økte fenylalaninkonsentrasjonen så raskt som mulig etter diagnosen, blir nyfødte først gitt industrielt produsert, fenylalaninfri flaskefôring. Hvis konsentrasjonen har falt til normale verdier, tilføres små mengder morsmelk eller kommersielt tilgjengelig melk på flaske ( formelmat ) i henhold til individuell toleranse, og den resterende mengden mat suppleres med melk som er fri for fenylalanin. Med introduksjonen av komplementær mat og økende avvenning fra melkformelen blir dietten tilsvarende vanskeligere å gjennomføre.

Siden fenylalanin er en komponent i alle diettproteiner, må til slutt all proteinholdig mat unngås. Fordi aspartam også inneholder fenylalanin, må kalorifattige produkter som er søtet med aspartam alltid merkes med merknaden "inneholder en kilde til fenylalanin". Siden til og med hvete og andre frokostblandinger inneholder mye vegetabilsk protein, er det bakevarer og pasta laget av spesielt mel med lavt proteininnhold for pasienter . For å kompensere for mangelen på essensielle aminosyrer, må pasientene også ta en spesiell aminosyreblanding. En ytterligere risiko for en lav-fenylalanin diett ligger i utviklingen av en mangel på mineralet kalsium , som er viktig for å bygge bein , samt vitamin B12 og andre sporstoffer . Bortsett fra disse diettbegrensningene, er forventet levealder upåvirket.

Dietten følges best for livet utover fullførelsen av intellektuell utvikling, da det ellers kan føre til konsentrasjonsvansker , langsomme reaksjoner, endringer i EEG og hevelse i hjernen som kan oppdages ved magnetisk resonansavbildning . Noen av pasientene utvikler spastisitet i musklene med gangforstyrrelser og tremor ( tremor ) omtrent ti år etter slutten av dietten med lav fenylalanin .

Enzymterapi

I mai 2018 godkjente den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) pegvaliase . Dette er en ny, såkalt enzymterapi . På grunn av risikoen for anafylaksi , som var vanligst når dosen ble oppgradert i løpet av det første behandlingsåret, legges det en merket advarsel på etiketten, og resepten er begrenset til et begrenset program som en del av en risikovurdering og avbøting. strategi (“Risk Evaluation and Mitigation Strategy”, REMS). Pegvaliase er ennå ikke godkjent i Europa. I mars 2018 godtok den europeiske godkjenningsmyndigheten EMA søknaden om godkjenning.

BH 4 respons

Omtrent halvparten av de europeiske pasientene med klassisk PKU reagerer på et inntak av tetrahydrobiopterin (sapropterin, BH 4 ), dvs. H. fenylalaninnivået senkes. I motsetning til atypisk PKU, er det ikke en mangel i biopterinmetabolismen, men en egenskap til den endrede fenylalaninhydroksylasen. Det bør være mulig å fortelle om noen reagerer på BH 4 etter typen PHA-mutasjon.

En tilsvarende aktiv ingrediens kalt sapropterindihydroklorid (6 R -BH 4 ), en farmakologisk kaperon , er nå godkjent av FDA og EU.

Atypisk fenylketonuri

Terapien for tetrahydrobiopterinmangel avhenger av årsaken. Hvis biosyntese av BH 4 s forstyrres, kan fenylalaninnivået reduseres ved å erstatte BH 4, og et lav-fenylalanin diett er ikke nødvendig. Imidlertid BH 4 kan ikke krysse den blod-hjerne-barrieren i tilstrekkelig grad. Som et resultat er det igjen ikke tilgjengelig i tilstrekkelige mengder i sentralnervesystemet, noe som hindrer biosyntese av nevrotransmitterne dopamin og serotonin . I tillegg til biopterin får pasientene også forløpere for disse nevrotransmitterne, L-dopa og 5-hydroksytryptofan . For å justere den individuelt nødvendige dosen, må konsentrasjonen av pteriner, fenylalanin-nedbrytningsprodukter og biogene aminer i nervevannet ( cerebrospinalvæske ) kontrolleres regelmessig . I tillegg, for å unngå mangel på tetrahydrofolsyre (folinsyre), et derivat ( derivat ) av folsyre som tilhører vitamin B- komplekset , er det også nødvendig å erstatte dette vitaminet i nervesystemet. Behandling med folsyre i seg selv er mer sannsynlig å forverre nevrologiske symptomer og bør derfor unngås. I tilfelle dihydropteridinreduktasemangel er det ikke tilstrekkelig å ta inn BH 4 sammen med maten; det må også følges en diett med lavt fenylalanin.

prognose

Hvis behandlingen startes tidlig, er prognosen for klassisk fenylketonuri ekstremt god. Fram til det andre leveåret forblir utviklingen av lengde og vekt noe etter sammenlignet med sunne sammenligningsbarn, men senere er det oppvekst, og det er mer sannsynlig at barna får overvekt. Utviklingen av intelligens er nesten normal med et tidlig og strengt kosthold. Det avhenger i stor grad av hvor godt behandlingen ble fulgt i løpet av de første seks årene av livet. Utviklingen av puberteten og beinalderen avviker ikke fra verdiene til sunne barn. Når det gjelder atypisk PKU, kan ikke utsiktene for uforstyrret utvikling vurderes like jevnt. På den ene siden ble det observert dramatiske forbedringer etter behandlingsstart selv hos alvorlig syke pasienter. På den annen side kan symptomer fra nervesystemet oppstå selv om behandlingen startes tidlig. Dette er oftere tilfelle hos pasienter med en syntetisk defekt enn hos de med dihydropteridinreduktasemangel .

Maternell fenylketonuri

Kvinner med PKU og som ønsker å få barn, må følge et spesielt strengt kosthold for ikke å skade utviklingen av det ufødte barnet. Selv et metabolsk sunt barn kan bli betydelig skadet av økt fenylalaninkonsentrasjon, siden aminosyren lett kan vandre gjennom morkaken . Embryofetopati utvikler seg med lav fødselsvekt, redusert hodeomkrets (microcephalus), hjertefeil og andre medfødte misdannelser. I den videre utviklingen er det mangel på lengde og vektøkning (manglende trivsel) og en mental og motorisk utviklingsforsinkelse. I kontrast er moderens fenylketonuri ikke en kontraindikasjon for ammende friske barn.

historie

I 1934 var den norske legen Ivar Asbjørn Følling den første som demonstrerte økt utskillelse av fenylpyruvsyre i urinen ved bruk av jern (III) klorid hos psykisk funksjonshemmede pasienter (" Følling-test "). Han kalte opprinnelig det nye kliniske bildet for Imbezillitas phenylpyruvica ("Fenylpyruvisk svakhet"). I 1947 ble den faktiske feilen i omdannelsen av fenylalanin til tyrosin oppdaget av George A. Jervis . Den neste milepælen i PKUs historie (også kjent som Föllings sykdom og oligofreni fenylpyruvia ) var innføringen av et lavfenylalanin diett for behandling av sykdommen av den tyske barnelege Horst Bickel i 1953. Ti år senere, den amerikanske mikrobiologen Robert Guthrie gjorde det endelig mulig med den han utviklet bakteriell inhiberingstest enkel påvisning av en økt konsentrasjon av fenylalanin i blodet. Bestemmelsen kan gjøres fra bloddråper som ble tørket på filterpapir, noe som gjør metoden også egnet for massescreening. Som en del av utvidede screeningprogrammer for nyfødte, blir undersøkelsen nå utført i noen regioner ved hjelp av tandem massespektrometri.

litteratur

  • Siegried A. Centerwall et al: Oppdagelsen av fenylketonuri: historien om et ungt par, to retarderte barn og en forsker. I: Pediatrics. Volum 105, nr. 1, del 1, 2000, s. 89-103. PMID 10617710 . Full tekst
  • Friedrich K. Trefz et al., Sapropterin Study Group: Effekt av sapropterindihydroklorid i økende fenylalanintoleranse hos barn med fenylketonuri: en fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. I: The Journal of pediatrics. Volum 154, nummer 5, mai 2009, s. 700-707, doi: 10.1016 / j.jpeds.2008.11.040 , PMID 19261295 .
  • George A. Jervis : Studier om fenlypyruvisk oligofreni. Posisjonen til den metabolske feilen. I: J. Biol. Chem. Bind 169, 1947, s. 651-656. ( http://www.jbc.org/content/169/3/651.full.pdf PDF)

weblenker

Individuelle bevis

  1. ↑ Screeningsrapport fra German Society for Newborn Screening ( Memento fra 24. januar 2013 i Internet Archive )
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l A. C. Muntau et al: Fenylketonuri og hyperfenylalaninemi. I: Monthly Pediatrics. 2000, 148, s. 179-193.
  3. ↑ C. Landvogt, E. Mengel et al.: Redusert cerebral fluor-L-dopaminopptak hos voksne pasienter som lider av fenylketonuri. I: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . Volum 28, nummer 4, april 2008, s. 824-831. doi: 10.1038 / sj.jcbfm.9600571 . PMID 17971791 .
  4. ↑ FDA godkjenner en ny behandling for PKU, en sjelden og alvorlig genetisk sykdom , PM FDA av 24. mai 2018, åpnet 14. juni 2018
  5. ↑ BioMarin mottar standard godkjenning for Palynziq ™ (pegvaliase-pqpz) injeksjon for behandling av voksne med fenylketonuri (PKU), en sjelden genetisk sykdom , PM BioMarin av 24. mai 2018, åpnet 14. juni 2018
  6. ↑ MR Zurflüh, J. Zschocke, M. Lindner et al .: Molecular genetikk av tetrahydrobiopterin-responsive fenylalaninhydroksylase-mangel . I: Hum. Mutat. teip 29 , nei. 1. januar 2008, s. 167-175 , doi : 10.1002 / humu.20637 .
  7. ↑ L. Wang, S. Surendran, K. Michals-Matalon et al: Mutasjoner i det regulatoriske domenet av fenylalaninhydroksylase og respons på tetrahydrobiopterin . I: Genet. Test. teip 11 , nei 2 , 2007, s. 174–178 , doi : 10.1089 / gte.2006.0520 .
  8. ^ Følling A. Om utskillelse av fenylpyruvinsyre i urinen som en metabolsk abnormitet i forbindelse med upassende. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem 1934; 227: 169-176
  9. ↑ George A. Jervis: Studier om fenylpyruvisk oligofreni. Posisjonen til den metabolske feilen. I: J. Biol. Chem. Bind 169, 1947, s. 651-656. http://www.jbc.org/content/169/3/651.full.pdf
  10. ↑ Ludwig Weissbecker: Oligophrenia phenylpyruvica (Föllings sykdom). I: Ludwig Heilmeyer (red.): Lærebok for indremedisin. Springer-Verlag, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1955; 2. utgave, ibid. 1961, s. 1113 f.
  11. ^ AC Muntau, S. Beblo, B. Koletzko: Historiske aspekter. I: Pediatrics. 148, 2000, s. 179.
Denne versjonen ble lagt til i listen over artikler som er verdt å lese 8. desember 2006 .