α-ketoglutarsyre

Strukturell formel
Strukturformel av α-ketoglutarsyre
Generell
Etternavn α-ketoglutarsyre
andre navn
  • 2-oksoglutarsyre
  • 2-oksopentandiosyre
  • KETOGLUTARISYRE ( INCI )
Molekylær formel C 5 H 6 O 5
Kort beskrivelse

hvitt, nesten luktfritt fast stoff
Eksterne identifikatorer / databaser
CAS-nummer 328-50-7
EF-nummer 206-330-3
ECHA InfoCard 100,005,756
PubChem 51
ChemSpider 50
DrugBank DB08845
Wikidata Q306140
eiendommer
Molarmasse 146,10 g mol −1
Fysisk tilstand

fast

Smeltepunkt

112-116 ° C
kokepunkt

Nedbrytning fra 160 ° C
løselighet

moderat i vann (100 g l −1 ved 20 ° C)
sikkerhetsinstruksjoner
GHS faremerking
05 - Etsende

fare

H- og P-setninger H: 318
P: 280-305 + 351 + 338-310
Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er oppgitt, gjelder opplysningene standardbetingelser .

α-ketoglutaric acid (2-oxoglutaric acid, 2-Oxopentandisäure) er fra n- pentan som sprer dikarboksylsyre , den ekstra karbonylgruppen ved α - C - atombjørnene . Det danner fargeløse, nesten luktfrie krystaller. Deres salter kalles a-ketoglutarates . De forekommer som mellomprodukter av metabolisme , f.eks. B. i sitronsyresyklusen eller i viktige trinn av nitrogenmetabolisme, i utseende. α-ketoglutarsyre (AKG) er en naturlig forekommende, nitrogenfri komponent i aminosyrene glutamin og glutaminsyre . α- ketoglutarsyre (AKG), nærmere bestemt dens anion α-ketoglutarat i det vandige miljøet i en celle , er et mellomprodukt i energimetabolismen under ATP- produksjon i cellene via sitronsyresyklusen. Det er en sterkere radikal rensemiddel (RONS) enn vitamin C i tilsvarende dose og fungerer som en nitrogenregulator i stoffskiftet. Den patologiske metabolismen av kreftceller er også preget av økt dannelse av nitrogenbaser. Nitrogenforbindelsene som frigjøres av kreftcellene fjernes med α-ketoglutarsyre (AKG), og balanserer dermed nitrogenbelastningen på kroppen og forhindrer nitrogenoverbelastning i kroppsvev og væsker.

Biosyntese av α-ketoglutarsyre

Enzymet glutamat dehydrogenase (GDH, også GLD) katalyserer reaksjonen av L-glutamat , vann og NAD (P) + til ammonium , α-ketoglutarat og NAD (P) H . Den omvendte reaksjonen på L-glutamat katalyseres også av dette enzymet . Dermed er α-ketoglutarat en del av nitrogenmetabolismen og av sentral betydning for fiksering (assimilering) eller frigjøring (dissimilering) av ammonium. Hos mennesker er det to gener (GLUD1 og GLUD2), de to isoformene av GDH koder, med GLUD2 spesielt i netthinnen , testiklene og hjernen uttrykt vilje. Mutasjoner i GLUD1 kan føre til hyperinsulinisme-hyperammonemi syndrom . Mens GDHene til høyere eukaryoter kan bruke begge kofaktorer ( NADH og NADPH ), er GDHene til prokaryoter og lavere eukaryoter avhengige av et spesifikt koenzym . Her er NADPH-avhengige GDH-er vanligvis anabole enzymer og katalyserer assimileringen av ammonium, mens NADH- avhengige GDH-er bidrar til katabolisme og for det meste dissimilerer ammonium.

Egenskaper og bruk

α-ketoglutarsyre i kirurgi

α-ketoglutarsyre fører til raskere optimalisering av operasjoner ved å øke ATP- syntese og metabolsk støtte av oksygentilførselen i hjerte- og skjelettmuskulaturen (proteinsyntese) og andre relaterte forbedringer i fysisk ytelse. Tilskuddet med α-ketoglutarsyre optimaliserer løpet av operasjonen ved forebyggende reduksjon av oksidativt stress og begrensning av en oksidativ økning under operasjonen, samt reduksjon i dannelsen av overflødige reaktive arter dannet av frie radikaler (RONS) . Videre er α-ketoglutarsyre i stand til å øke helbredelseshastigheten i mange sykdommer gjennom økt ATP- syntese og aktivitet av mitokondrieenzymet (energiproduksjon).

Fysiologisk betydning

α-ketoglutarsyre i sitronsyresyklusen

I sitronsyresyklusen dannes 1,5-2 kg α-ketoglutarsyre daglig og omdannes umiddelbart videre til succinyl-CoA , som også er en del av sitronsyresyklusen. Sitronsyresyklusen, som er lokalisert i mitokondriell matrise, brukes primært til oksidativ nedbrytning av acetyl-CoA , som produseres når karbohydrater brytes ned fra pyruvat , når fettsyrer brytes ned gjennom β-oksidasjon og til slutt når noen aminosyrer brytes ned. Acetyl-CoA brytes ned til CO 2 og reduksjonsekvivalenter ( NADH , FADH ) i en syklisk prosess, sitronsyresyklusen . Reoksidasjonen av disse reduksjonsekvivalenter i luftveiskjeden gir betydelige mengder energi i form av ATP . Den sitronsyresyklusen er nært knyttet til den karbohydrat, fett og aminosyremetabolisme og gir utgangsprodukter for glukoneogenese , fettsyre-biosyntese , heme biosyntese og syntesen av ikke-essensielle aminosyrer. Reguleringen av sitronsyresyklusen skjer via cellulær energibehov. Hvis dette økes, aktiveres enzymkomplekset . I balansen, 2 mol CO 2 , 3 mol NADH / H + og 1 mol av redusert ubiquinol produseres pr mol acetyl rest i den syklusen citrat . Ved oksidativ fosforylering får cellen 12 mol ATP fra disse reduserte koenzymer .

α-ketoglutarsyre i sport

α-ketoglutarsyre spiller en viktig rolle, spesielt i sport. "Tilskudd med α-ketoglutarsyre er trygt fra et helseperspektiv i sin nåværende form og dosering tilpasset kroppsvekt". Dette fører imidlertid også til økt motstandskraft og ytterligere forbedring av treningseffektene under sportsaktivitet. Videre akselererer tilskuddet med α-ketoglutarsyre urea-syntesen under fysisk trening og provoserer en redusert ureaproduksjon.

Farmakokinetikk og metabolisme

Utenfor sitronsyresyklusen er det tre andre viktige metabolske veier der α-ketoglutarsyre er involvert. α-ketoglutarsyre kan brukes til å produsere 2,5-dioksopentanoat som et mellomprodukt for askorbat- og aldaratmetabolismen. Det kan reversibelt metaboliseres til L-glutamat og videre til glutamin .

Den α-ketoglutarat malat bærer (OGC) (også mitokondrisk 2-oksoglutarat malat bærerprotein, gen: SLC25A11) er protein som muliggjør utveksling av α-ketoglutarat og malat gjennom den indre cellemembran av mitokondrier . Det er ett av to transportproteiner i malat-aspartatskyttel og er derfor viktig for energimetabolismen i eukaryoter .

Den katalyserte membrantransporten er:

α-ketoglutarat (utenfor) + malat (innvendig) α-ketoglutarat (innside) + malat (utenfor)

Så det er en antiport . I stedet for malat kan anioner av andre dikarboksylsyrer og glutation også transporteres.

Molekylet er rapportert å bli eliminert raskt hos griser. α-ketoglutarsyre ble administrert enteralt via portalvenen med en halveringstid på mindre enn 5 minutter. Forklaringen på en så kort levetid er relatert til levermetabolisme. I 1979 ble det observert at rotter med Yoshida og Walker karsinom viser en økning i den daglige urinutskillelsen av α-ketoglutarsyre. Den samme observasjonen ble gjort i forbindelse med en tidligere 4-årig studie blant 200 pasienter der økt α-ketoglutarsyreutskillelse også ble funnet. Etterfølgende eksperimenter viste lignende resultater hos hunder i katabolisk tilstand etter at en infusjonsoppløsning med en maksimal konsentrasjon på 20 μmol / kg / min ble administrert. De fant at konsentrasjonen av α-ketoglutarsyre var høyest i skjelettmuskulaturen, etterfulgt av nyre, lever og tarm.

funksjon

mekanisme

α-ketoglutarsyre spiller en viktig rolle i humane celler . Det kan kombineres med ammoniakk for å danne glutamat og deretter for glutamin . Gjennom transaminase og glutamatdehydrogenase kan det modulere overskuddet av nitrogenproduserende urea og er også involvert som et co-substrat i viktige oksidasjonsreaksjoner. På denne måten kan α-ketoglutarsyre i kombinasjon med ornitin brukes som et antikatabolisk tilskudd for pasienter som er under kirurgisk operasjon eller alvorlige forbrenninger eller andre skader, særlig på grunn av en "mild effekt" på glutaminbassenget. Velvizhi fant at α-ketoglutarsyre kan utøve en kjemopreventiv effekt under hepatokarsinogenese ved positivt å modulere transaminaseaktiviteter og oksidativ-antioksidant ubalanse. To enzymer er av grunnleggende betydning i sitronsyresyklusen : succinatdehydrogenase (SDH) og fumarathydratase (FH). Mangelen på disse to enzymene induserer pseudohypoksia ved å aktivere den hypoksiinducerbare faktoren (HIF ved å stabilisere HIF1a-faktoren ved suksinat eller fumarat ). HIF1α er en transkripsjonsfaktor som oppregulerer gener som de som er involvert i angiogenese og glykolyse . Det spiller også en sentral rolle i reguleringen av mobil bruk av oksygen og er en viktig regulator for angiogenese ved iskemiske faste svulstlidelser og iskemiske sykdommer. MacKenzie viste at en økt intracellulær konsentrasjon av α-ketoglutarsyre kan kontrastere denne mekanismen, og antyder også at bruken av esterderivater fører til en forbedring i membranpermeabilitet . Mer enn 90% av det glykolytiske pyruvatet blir omdirigert til laktatdannelse. De fleste av de resterende pyruviske karbonene går inn i en forkortet sitratsyklus, hvorfra citratet fortrinnsvis ekstruderes i cytosolen , der det mater en allerede deregulert sterolsyntese. Glutamin er et hovedsubstrat for den svulstige sitronsyresyklusen: den omdannes fortrinnsvis til glutamat ved intramitokondrie glutaminase . Glutamat er for det meste transaminert til α-ketoglutarsyre, som går inn i sitronsyresyklusen. Dette betyr at administrering av α-ketoglutarsyre kan bidra til å regulere mitokondriell metabolisme, spesielt sitronsyresyklusveiene. α-ketoglutarsyre er også en viktig komponent i aktivering av HIF-1α prolinhydroksylaser (PHD), et nøkkelenzym som hemmer HIF1α, som er ansvarlig for å aktivere HIF. HIF er den hypoksiinducerbare faktoren som ikke aktiveres i normoksisk tilstand. Innføringen av α-ketoglutarsyre gjenoppretter normal PHD-aktivitet og nivået av HIF1α og viser nye terapeutiske alternativer i forbindelse med TCA-syklus dysfunksjon. Perera viste effektiviteten av alfa-ketosyrer som α-ketoglutarsyre i forhold til deres mulige bruk som terapeutiske midler i sykdomsprosessen under oksidativt stress .

Antioksidantegenskaper

I mange oksygenaser støtter α-ketoglutarsyre reaksjonen ved å oksidere den sammen med hovedsubstratet. Faktisk er en av de alfaketoglutarat avhengig oksygenaser en O 2 sensor, som informerer om organismen oksygeninnholdet i omgivelsene. Hovedområdet for superoksydproduksjon , den primære reaktive oksygenarten (ROS), antas å være luftveiskjeden i mitokondriene . Det er også beskrevet at det ødelagte nøkkelenzymet i sitronsyresyklusen , f.eks. B. α-ketoglutarsyre dehydrogenase (AKGDH), kan også produsere ROS. Den konverterte AKGD er en nøkkelfaktor som induserer oksidativt stress og fremmer det i nerveender. Den har viktige funksjoner i oksidasjonsreaksjoner med molekylært oksygen, f.eks. B. i mange oksygenaser (f.eks. AKGDH) for å forhindre skade eller dysfunksjon (O 2- sensor). Interessant, a-ketoglutarsyre reagerer med den intracellulære H 2 O 2 , hvor ikke-enzymatisk danner succinat , som selv er et nødvendig mellom i sitronsyresyklusen.

Avgiftning

α-ketoglutarsyre fjerner nitrogenforbindelsene som frigjøres ved nedbrytning av aminosyrer , og balanserer dermed kroppens nitrogenbalanse. Overdreven proteininntak eller dårlig aminosyremetabolisme kan føre til at overflødig nitrogen og ammoniakk samler seg i cellevev. α-ketoglutarsyre er en av de viktigste nitrogentransportørene i metabolske veier. De aminogrupper i aminosyrene er bundet til dem ved transaminering og transporteres til leveren, hvor den ureasyklusen finner sted. α-ketoglutarsyre transamineres sammen med glutamin for å danne den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat. Dette er en enzymatisk kontrollert avgiftning av ammoniakk fra vevet. Hovedproduksjonsområdet for superoksid , den primære reaktive oksygenarten (ROS), anses å være respirasjonskjeden i mitokondriene , men den nøyaktige mekanismen og den fysiologisk relevante generasjonen av ROS i luftveiene er ennå ikke undersøkt. Det ble nylig beskrevet at et nøkkelenzym i sitronsyresyklusen, α-ketoglutarsyre dehydrogenase (AKGDH), også kan produsere ROS etter oksidativ modifisering (= konvertert AKGDH). Siden konvertert AKGDH ikke bare er en generator, men også et mål for ROS, foreslås det at konvertert AKGD er en nøkkelfaktor som oksidativt stress induseres og fremmes i nerveender. α-ketoglutarsyre anbefales for å forhindre oksidativ endring av AKGDH i den indre membranen i mitokondriene , som er involvert i generering av cellenergi gjennom kjemisk energioverføring under sitronsyresyklusen. I tillegg ble α-ketoglutarsyre identifisert som det mest sannsynlige fysiologiske anionet som var involvert i den renale proksimale basolaterale membranen i tubuli i dikarboksylat / organisk anionbytte.

Individuelle bevis

  1. ↑ Oppføring av KETOGLUTARIC ACID i EU-kommisjonens CosIng-database , åpnet 5. mai 2020.
  2. ↑ a b c Dataark 2-oksoglutarsyre (PDF) fra Merck , åpnet 8. mai 2017.
  3. ↑ a b c datablad α-Ketoglutarsyre fra Sigma-Aldrich , åpnet 8. mai 2017 ( PDF ).
  4. ^ A b P. Junghans, M. Derno, S. Pierzynowski, U. Hennig, P. Eberhard Rudolph, WB Souffrant: Intraduodenal infusjon av alfa-ketoglutarat reduserer energiforbruket i hele kroppen hos voksende griser. I: Klinisk ernæring. Volum 25, nummer 3, juni 2006, s. 489-496, doi: 10.1016 / j.clnu.2005.11.003 , PMID 16376464 .
  5. ↑ a b c L. A. Cynober: Bruk av alfa-ketoglutarat salter i klinisk ernæring og metabolsk pleie. I: Nåværende mening i klinisk ernæring og metabolsk pleie. Volum 2, nummer 1, januar 1999, s. 33-37, PMID 10453328 .
  6. ^ A b U. Kjellman, K. Björk, R. Ekroth, H. Karlsson, R. Jagenburg, F. Nilsson, G. Svensson, J. Wernerman: Alpha-ketoglutarate for myocardial protection in heart surgery. I: The Lancet . Volum 345, nummer 8949, mars 1995, s. 552-553, doi: 10.1016 / s0140-6736 (95) 90466-2 , PMID 7776775 .
  7. B a b F. Hammarqvist, J. Wernerman, A. fra taket, E. Vinnars: Alpha-ketoglutarat bevarer proteinsyntese og fri glutamin i skjelettmuskulaturen etter operasjonen. I: Kirurgi. Volum 109, nummer 1, januar 1991, s. 28-36, PMID 1898624 .
  8. ↑ V. Matzi, J. Lindenmann, A. Muench, J. Greilberger, H. Juan, R. Winters, A. Maier, FM Smolle-Juettner: Virkningen av preoperative mikro tilskudd i lungekirurgi. En potensiell randomisert studie av oral tilskudd av kombinert alfa-ketoglutarsyre og 5-hydroksymetylfurfural. I: European journal of cardio-thoracic surgery: offisiell journal for European Association for Cardio-thoracic Surgery. Volum 32, nummer 5, november 2007, s. 776-782, doi: 10.1016 / j.ejcts.2007.07.016 , PMID 17768058 .
  9. ^ DE van Hoorn, RJ Nijveldt, PG Boelens, Z. Hofman, PA van Leeuwen, K. van Norren: Effekter av preoperativ flavonoidtilskudd på forskjellige organfunksjoner hos rotter. I: JPEN. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. Volum 30, nummer 4, 2006 jul-aug, s. 302-308, doi: 10.1177 / 0148607106030004302 , PMID 16804127 .
  10. ↑ Koolman, Rohm et al.: Pocket Atlas of Biochemistry , 3. utgave, Stuttgart, Thieme, 2002.
  11. ↑ Buddeke et al.: Grundriss der Biochemie , Walter de Gruyter, Berlin, 1994. 9. utgave, s. 247–248.
  12. ^ Löffler et al.: Basiskunnskap om biokjemi med patobiokjemi , Springer-Verlag Berlin, 2000, 4. utgave. Pp. 211-225, 277, 278, 570.
  13. ↑ Gudmund Langanky et al.: Effekter av alfa-ketoglutarat på treningseffekter , 2011. ( PDF ).
  14. ↑ Q. Zhong, DA Putt, F. Xu, LH Lash: Mitokondriell levertransport av glutation: studier i isolerte mitokondrier fra rottelever og H4IIE hepatomaceller fra rotter. I: Arkiv for biokjemi og biofysikk. Volum 474, nummer 1, juni 2008, s. 119-127, doi: 10.1016 / j.abb.2008.03.008 , PMID 18374655 , PMC 3840356 (fri fulltekst).
  15. ↑ M. Dabek, D. Kruszewska, R. Filip, A. Hotowy, L. Pierzynowski, A. Wojtasz-Pajak, S. Szymanczyk, JL Valverde Piedra, E. Werpachowska, SG Pierzynowski: absorpsjon av alfa- farmakokinetikk for grisetarm og plasma. I: Journal of animal physiology and animal nutrition. Volum 89, tall 11-12, desember 2005, s 419-426, doi: 10.1111 / j.1439-0396.2005.00566.x , PMID 16401194 .
  16. ^ RJ Schaur, W. Schreibmayer, HJ Semmelrock, HM Tillian, E. Schauenstein: Tumor host relations. II Økning av alfa-ketoglutarat i fullblod og urin og hypoalbuminemi hos rotter som bærer det faste rabdomyosarkom BA 1112 og de ascitiske eller faste former for Walker-carcinoma 256 og Yoshida-sarkom. I: Journal of cancer research and clinical oncology. Volum 93, nummer 3, april 1979, s. 293-300, doi: 10.1007 / bf00964586 , PMID 468891 .
  17. ↑ L. Kronberger, HJ Semmelrock, RJ Schaur, E. Schauenstein, W. Schreibmayer, E. Fink: Tumor host relations. VI. Er alfa-ketoglutarat en svulstmarkør? Assosiasjon med tumorutbredelse hos mennesker - korrelasjon med tumorstørrelse hos rotter I: Journal of cancer research and clinical oncology. Volum 97, nummer 3, 1980, s. 295-299, doi: 10.1007 / bf00405781 , PMID 7440629 .
  18. R E. Roth, J. Karner, A. Roth-Merten, S. Winkler, L. Valentini, K. Schaupp: Effekt av alfa-ketoglutaratinfusjoner på organbalanser av glutamin og glutamat hos bedøvede hunder i katabolsk tilstand. I: Klinisk vitenskap. Volum 80, nummer 6, juni 1991, s. 625-631, doi: 10.1042 / cs0800625 , PMID 1647927 .
  19. ↑ J. Wernerman, F. Hammarqvist, E. Vinnars: alfa-ketoglutarat og postoperativ muskel katabolisme. I: The Lancet . Volum 335, nummer 8691, mars 1990, s. 701-703, doi: 10.1016 / 0140-6736 (90) 90811-i , PMID 1969067 .
  20. ↑ Selvaraj Velvizhi, Kadiyala B Dakshayani, Perumal Subramanian: Effekter av α-ketoglutarat på antioksidanter og lipidperoksidasjonsprodukter hos rotter behandlet med ammoniumacetat. I: Ernæring. 18, 2002, s. 747, doi: 10.1016 / S0899-9007 (02) 00825-0 .
  21. ↑ a b c A. V. Kozhukhar, IM Yasinska, VV Sumbayev: Nitrogenoksid hemmer HIF-1alfa-proteinakkumulering under hypoksiske forhold: implikasjon av 2-oksoglutarat og jern. I: Biokjemi. Volum 88, nummer 5, mai 2006, s. 411-418, doi: 10.1016 / j.biochi.2005.09.007 , PMID 16310922 .
  22. Mac ED MacKenzie, MA Selak, DA Tennant, LJ Payne, S. Crosby, CM Frederiksen, DG Watson, E. Gottlieb: Cellegjennomtrengende alfa-ketoglutarat-derivater lindrer pseudohypoksi i succinatdehydrogenase-mangelfulle celler. I: Molecular and Cellular Biology . Volum 27, nummer 9, mai 2007, s. 3282-3289, doi: 10.1128 / MCB.01927-06 , PMID 17325041 , PMC 1899954 (fri fulltekst).
  23. ↑ LG Baggetto: Deviant energisk metabolismen av glykolytiske kreftceller. I: Biokjemi. Volum 74, nummer 11, november 1992, s. 959-974, doi: 10.1016 / 0300-9084 (92) 90016-8 , PMID 1477140 .
  24. ↑ A. Perera, HG Parkes, H. Herz, P. Haycock, DR Blake, MC Grootveld: høy oppløsning 1H NMR-undersøkelser av reaktivitetene av alfa-keto-syreanioner med hydrogenperoksyd. I: Fri radikal forskning. Volum 26, nummer 2, februar 1997, s. 145-157, doi: 10.3109 / 10715769709097793 , PMID 9257126 .
  25. Wards Edwards et al.: Alfa-ketoglutarat-transport i nyrebørste- og basolateral membranvesikler fra rotter, JPET, 1997; 281: 1059-64. ( Sammendrag ).