Telomer

Menneskelige kromosomer (grå) med markerte telomerer i endene (hvite)

De telomerer ( Gr. Τέλος TELOS "end" og μέρος meros "del") er de endene av lineære kromosomer som består av repeterende DNA og assosierte proteiner . Den gjentatte sekvensen ( repeterende sekvens ) og forårsaket av denne repeteringslengden er lik i forskjellige organismer, ofte den samme. Hos virveldyr, "heksanukleotider", dvs. seks nukleotider , gjentar seg flere tusen ganger med sekvensen 5'– TTAGGG - 3 '. Telomerer er følgelig flere kilobasepar (kbp) lange. Som viktige strukturelle elementer stabiliserer disse endestykker kromosomet ditt. Den brettede sekundære strukturen til telomer-DNA er også viktig for stabiliseringseffekten .

Struktur av telomerer

Telomerer finnes på slutten av hver kromosomarm. Enden av telomeren trekker seg tilbake i en sløyfe og fortsetter å sette inn sentralt på telomeren, kalt "T-loop", slik at det ikke er noen fri ende av spiralen

Kromosomene til mange eukaryoter har et typisk motiv rikt på tymin og guanin , som antas å danne en firdobbelt helix . Først pares de 3 'overlappende strengene med seg selv og danner unormale GG-dobbeltbindinger. Denne dobbeltstrengen parres med seg selv igjen og danner dermed den firdobbelte helixen der guaninene danner såkalte Hoogsteen-bindinger . Sekvensen av telomer-DNA blir gjenkjent og bundet av det DNA-bindende proteinkomplekset Shelterin . Proteinkomplekset gjør det mulig for cellen å skille den naturlige kromosomenden fra ødelagte DNA-tråder. Cytologisk tilhører telomerer heterokromatin på grunn av deres tette emballasje .

Den repeterende enhet 5'TTAGGG - 3 'kjent fra vertebrater ble også funnet i den opprinnelige metazoer : i svamper , nesledyrene , kam maneter og plate dyr . Derfor representerer denne konserverte sekvensenheten det originale telomere motivet. Det samme telomere motivet er også vist på menneskelige kromosomer. Telomerer i insekter er også godt studert.

Telomerer i replikasjon

Organismer med telomerase

Suksessiv forlengelse av telomerer av en kromatid med en telomerase.

Med hver celledeling , telomerene blir kortere, som den (normalt) DNA-polymerase kan ikke lenger fester seg til den neste strengen . De telomerase kompenserer for forkortelsen av DNA-ender av. Dette enzymet er et RNA - proteinkompleks som fungerer som en spesialisert revers transkriptase . For å gjøre dette legger hun til G-rike repetisjonsenheter til 3'-OH-enden, hvor RNA-malen er lokalisert i selve telomerasen. “Det fungerer som å bygge en bro, som drives av en selvbærende struktur.” Så brettes DNA- strengen og danner unormale GG-baseparringer med seg selv. Fra dette punktet kan RNA- primase og DNA-polymerase fylle ut neste streng (også kalt diskontinuerlig omvendt streng ).

Imidlertid er det også mulig for telomerase å feste seg til 3'-OH-enden av den påfølgende strengen (se fig.), Hvorpå telomerer utvides på dette uten involvering av den ledende strengen .

Telomerase er hovedsakelig aktiv i encellede eukaryoter ( protozoer ). I høyere flercellede organismer brukes imidlertid enzymet bare i veldig spesifikke celler etter embryonalt stadium :

• i cellene i kimlinjen ,
• i celler som må deles veldig ofte, for eksempel stamceller (f.eks. i benmargen ) og immunceller ,
• i opptil 94% av alle prolifererende kreftceller .

Den enzymaktiviteten av telomerase kan bestemmes ved hjelp av TRAP -metoden.

Hvis telomerlengden faller under et kritisk minimum på rundt 4 kbp, kan cellen ikke lenger dele seg. Da oppstår ofte programmert celledød ( apoptose ) eller en permanent vekststopp ( senescens ). Cellens levetid, som er begrenset som et resultat, forstås som en mekanisme for svulstundertrykkelse . Hvis cellene fortsetter å dele seg til tross for forkortede telomerer, som i noen kreftceller , mister kromosomene stabiliteten . Imidlertid har det blitt vist i knock-out mus at de forblir levedyktige i flere generasjoner uten telomerase. Det antas at telomerer også kan repareres gjennom rekombinasjonshendelser; dette er ennå ikke avklart hos pattedyr.

Organismer uten telomerase

De fem lange polytene- kromosomene til Drosophila hydei (1n = 6) viste store endestrukturer under elektronmikroskopet. Disse kompakte regionene ble ansett for å være den ”morfologiske manifestasjonen av postulerte telomerer”. Det kom som en overraskelse å høre at genetikkmodellen flu ikke har en telomerase i det hele tatt. Endene på kromosomene til Drosophila melanogaster består av gjentakelser av spesialiserte retrotransposoner . Lengden på slike telomerer er garantert ved transponering . I telomerer av polytene-kromosomene til D. melanogaster kan tre retrotransposonområder skilles ut, nemlig (1) cap, (2) HeT-A / TAHRE / TART og (3) repeterende TAS. Hver av de tre regionene binder sine egne proteiner; de tre domenene overlapper ikke hverandre. Telomerene til denne fruktflua er også undersøkt i mitotiske mellomfasekjerner , nemlig i syncytial blastoderm , der divisjonene foregår synkront. Av spesiell interesse var telomerer av Y-kromosom. For bortsett fra i den mannlige kimlinjen er Drosophila-Y fullstendig heterokromatisk.

I tillegg til fruktflua har mygg også en alternativ mekanisme for å utvide telomerer, nemlig ulik rekombinasjon . Det ble derfor antydet at en forfader til Diptera mistet telomerase. Telomerer med gjentatte enheter som skiller seg fra telomerase-organismer har også blitt funnet i flere billearter og Schnabelkerfen .

Mary-Lou Pardue forklarte at det ikke gjør noen forskjell om telomerene forlenges med telomerase eller ved retrotransposisjon. Omvendt transkriptase er involvert i begge enzymmetodene. Når det gjelder retroposon-telomerer, kopieres hele RNA som et mellomprodukt av transposisjonen. Telomerase fungerer mer elegant fordi den bare kopierer den telomere repetisjonsenheten fra RNA-malen.

Betydningen av telomerer

Da Barbara McClintock og Hermann Joseph Muller undersøkte ødelagte kromosomer, skjønte de først hvor viktig endene på lineære kromosomer er for stabiliteten. De to amerikanske nobelprisvinnerne er opphavsmennene til begrepet og ordet telomer (gresk for sluttdelen ). I tillegg til de to telomerene trenger hvert kromosom en sentromer og minst ett utgangspunkt for DNA-replikering for å overleve i en cellekjerne.

Telomerer beskytter begge sider av de lineære kromosomene under cellesyklusen og er derfor viktige for alle biologiske prosesser. De har vært knyttet til aldring av celler og deres udødeliggjøring , samt utvikling av kreft .

påvirkninger

Påvirkningen av kronisk stress på akselerert forkortelse av telomerer medieres av balansen mellom nyhetsstoffer ( nevrotransmittere ) dopamin og serotonin . Moderate livsstilsendringer kan redusere forkortelsen av telomerer.

Nyere forskning

En undersøkelse av romfartøyets Scott Scott Kelly , som var i rommet i nesten et år fra 2015 til 2016 , fant at Scotts telomerender hadde blitt betydelig lenger i rommet, men kom tilbake til sin opprinnelige lengde umiddelbart etter at han kom tilbake til jorden. . Hensikten med dette fenomenet er så langt ukjent.

Telomeropati

Mutasjoner i gener for proteiner som er ansvarlige for beskyttelse, "vedlikehold" og reparasjon av telomerene resulterer i betydelig forkortede telomerer. Dette gjelder fremfor alt skjultekomplekset og telomerasekomplekset . Dette resulterer i et betydelig redusert basseng av stamceller med lavere regenerativ "kvalitet", som utløser en gruppe kroniske sykdommer kjent som telomer sykdommer eller telomeropatier :

• Aplastisk anemi med beinmargsvikt og pancytopeni
• Former av myelodysplastisk syndrom
• Idiopatisk lungefibrose
• idiopatisk levercirrhose
• Dyskeratosis congenita med mange undertyper og forskjellige mutasjoner av gener som alle koder for proteiner som har en funksjon på telomerene. Funksjonen og betydningen av telomerer og deres proteiner ble bare anerkjent gjennom utviklingen av dette syndromet.

Telomeropatier er genetisk veldig heterogene med stor variasjon i penetrasjon .

Androgener ble vellykket brukt til å behandle beinmargsvikt så tidlig som på 1960-tallet . Eksperimenter in vitro har på humane lymfocytter og humane CD 34-positive hematopoietiske stamceller viser at androgengenekspresjon for revers telomerase - transferase (TERT) og enzymatisk kan øke telomeraseaktivitet. Hos mus med telomerinsuffisiens kan dette til og med føre til en hematologisk forbedring og en økning i telomerlengden.

En første prospektiv fase 1/2-studie med administrering av syntetisk androgen danazol (800 mg daglig i 24 måneder) måtte stoppes for tidlig på grunn av den uventede sterke effekten, fordi det primære endepunktet var nådd i en midlertidig analyse i alle tolv pasienter som kunne bli evaluert da, økte ikke telomerskaden ytterligere. Etter elleve pasienter, etter 24 måneders behandling, var telomerene enda lenger enn i begynnelsen (92%) med en gjennomsnittlig forlengelse på 386 basepar hovedsakelig det første behandlingsåret. Hos 19 av de 24 pasientene (79%) som hadde blitt behandlet i minst tre måneder før studien ble stoppet, ble det funnet en hematologisk forbedring. Mens 13 pasienter krevde regelmessige blodtransfusjoner før studiestart , var dette bare en pasient da studien stoppet.

Denne studien gir opphav til en større randomisert kontrollert studie , men fra denne lille studien med bare noen få deltagere kan ingen terapeutisk anbefaling for praksis utledes, siden fremfor alt risikoer, langtids- og bivirkninger ikke kunne registreres.

Skjønnlitteratur

I 1999 behandlet den amerikanske forfatteren John Darnton emnet telomerer i romanen Zwillingspark (The Experiment).

litteratur

• ES Epel, EH Blackburn et al.: Akselerert telomerforkortelse som svar på livsstress . I: Proc Natl Acad Sci USA . Volum 101, nr. 50, 14. desember 2004, s. 17323-17324.
• M. Mills, L. Lacroix et al.: Uvanlige DNA-konformasjoner: Implikasjoner for telomerer. I: Gjeldende medisinsk kjemi - Antikreftmidler. Bind 2, nr. 5, september 2002, s. 627-644.
• Guenther Witzany: Viral opprinnelse til telomerer, telomeraser og deres viktige rolle i eukaryogenese og vedlikehold av genom. I: Biosemiotics. Volum 1, 2008, s. 191-206.

weblenker

• [2] Nobelpris 2009 til Elizabeth H Blackburn, Carol W Greider og Jack W Szostak.
• medisineprize2009.pdf Sammendrag av Rune Toftgård.

Individuelle bevis

1. ↑ Elizabeth H Blackburn , Joseph G. Gall : En gjentatt sekvens i termer av ekstrakromosomale ribosomale RNA-gener i Tetrahymena. I: J Mol Biol 120 (1), 1978: 33-53.
2. ^ Jack Szostak , Elizabeth H Blackburn: Kloning av gjærtelomerer på lineære plasmidvektorer. I: Cell 29 (1), 1982: 245-255.
3. ↑ S Perrod, SM Gasser: Langdistansedemping og posisjonseffekter ved telomerer og sentromerer: paralleller og forskjeller. I: Cell Mol Life Sci 60, 2003: 2303-2318.
4. ^ Walther Traut, Monika Szczepanowski, Magda Vítková, Christian Opitz, František Marec, Jan Zrzavý: Telomerens gjentakende motiv av basal Metazoa. I: Chromosome Research 15, 2007: 371-382 doi: 10.1007 / s10577-007-1132-3 .
5. ↑ RK Moyzis, JM Buckingham, LS Cram, LL Deaven, MD Jones, J Meyne, RL Ratliff, JR Wu: En svært konservert repeterende DNA-sekvens, (TTAGGG) n, til stede ved telomerer av humane kromosomer. I: Proc Natl Acad Sci USA 85 (18), 1988: 6622-6626.
6. ↑ Magda Vítková, Jiří Král, Walther Traut, Jan Zrzavý, František Marec: The evolutionary origin of insect telomeric repeats, (TTAGG) n. I: Chromosome Research 13, 2005: 145-156.
7. Hopp opp ↑ Gregg B Morin: Det humane telomere terminale transferaseenzymet er et ribonukleoprotein som syntetiserer TTAGGG-repetisjoner. I: Cell 59, 1989: 521-529.
8. ↑ Charles Schumpert, Jacob Nelson, Eunsuk Kim, Jeffry L Dudycha, Rekha Patel C: telomeraseaktivitet og telomerlengde i Daphnia. I: PLoS One 10 (5), 2015: e0127196. PMC 4427308 (fulltekst)
9. ↑ Stephan Jentsch, Heinz Tobler, Fritz Müller: Ny telomeredannelse under prosessen med kromatinreduksjon i Ascaris suum. I: Int J Dev Biol 46 (1), 2002: 143-148. [1] Åpen artikkel.
10. ^ Alan M Zahler, David M Prescott: DNA-primase og replikering av telomerer i Oxytricha nova. I: Nucleic Acids Research 17 (15), 1989: 6299-6317.
11. ↑ Carol Greider , Elizabeth Blackburn: En telomeriske sekvensen i RNA fra Tetrahymena telomerase som kreves for telomer-gjenta syntese. I: Nature 337 (6205), 1989: 331-337.
12. ↑ Helmut Zacharias, Inge Kronberg: Telomere: Det ender bra, alt bra. I: Biology in our time 6, 2009: 366–367 doi: 10.1002 / biuz.200990086 .
13. ↑ Hans D Berendes, Günther F Meyer: Et spesifikt kromosomelement, telomeren til Drosophila polytene-kromosomer. I: Chromosoma 25 (2), 1968: 184-197.
14. ↑ Harald Biessmann, James M Mason, K Ferry, M d'Hulst, K Valgeirsdottir, KL Traverse, Mary-Lou Pardue: Tilsetting av telomere-forbundet het DNA-sekvenser “helbreder” brutt kromosomendene i Drosophila. I: Cell 61 (4), 1990: 663-673.
15. ↑ Harald Biessmann, Larry E Champion, Mitch O'Hairs, Karen Ikenaga, Babak Kasravi, James M Mason: Hyppige trans av Drosophila melanogaster Het-A-transposable elementer til tilbakegang kromosom ender. I: EMBO Journal 11 (12), 1992: 4459-4469. PMC 557021 (fri fulltekst)
16. ↑ Fang-Miin Sheen, Robert W Levis: Transposisjon av LINE-lignende retrotransposon TART til Drosophila kromosomtermini. I: Proc Natl Acad Sci USA 91, 1994: 12510-12514. PDF
17. ^ Mary-Lou Pardue: Drosophila telomerer: En annen måte å avslutte det hele på. I: Elizabeth H Blackburn, Carol W Greider (red.): Telomerer. CSH Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York 1995: 339-370.
18. ↑ Evgenia N Andreyeva, Elena S Belyaeva, Valerii F Semeshin, Galina V Pokholkova, Igor F Zhimulev: Tre forskjellige kromatindomener i telomerender av polytene-kromosomer i Drosophila melanogaster Tel-mutanter. I: J Cell Science 118, 2005: 5465-5477. doi: 10.1242 / jcs.02654 PDF
19. ↑ Natalia Wesolowska, Flavia L Amariei, Yikang S Rong: Clustering and protein dynamics of Drosophila melanogaster telomeres. I: Genetics 195 (2), 2013: 381-391. PMC 3781967 (gratis fulltekst).
20. ↑ Sidney H Wang, Ruth Nan, Maria C Accardo, Monica Sentmanat, Patrizio Dimitri, Sarah CR Elgin: En distinkt type heterokromatin i den telomere regionen i Drosophila melanogaster Y-kromosom. I: PLOS ONE 9 (1), 2014: e86451. doi: 10.1371 / journal.pone.0086451
21. ↑ Lena Nielsen, Jan-Erik Edström: Komplekse telomerassosierte repeteringsenheter hos medlemmer av slekten Chironomus utvikler seg fra sekvenser som ligner på enkle telomere repetisjoner. I: Molecular and Cellular Biology 13 (3), 1993: 1583-1589. PMC 359470 (fulltekst)
22. ↑ Harald Biessmann, James M Mason: telomere vedlikehold uten telomerase. I: Chromosoma 106, 1997: 63-69.
23. ↑ James M Mason, Thomas A Randall, Radmila Capkova Frydrychova: Telomerase tapt? I: Chromosoma 125 (1), 2016: 65-73. doi: 10.1007 / s00412-015-0528-7 .
24. ^ Mary-Lou Pardue: Drosophila telomerer: En annen måte å avslutte det hele på. I: Elizabeth H Blackburn, Carol W Greider (red.): Telomerer. CSH Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York 1995: 339-370. → "Men bare den delen av RNA-malen som koder for den telomere repetisjonen, kopieres i tilfellet med telomerase, mens hele RNA-transposisjonsmellemproduktet kopieres i tilfelle retroposoner."
25. ^ Hermann Joseph Muller: Remaking av kromosomer. I: The Collecting Net, Woods Hole 13, 1938: 181-195, 198.
26. ↑ Barbara McClintock: Oppførselen i påfølgende kjernefysiske inndelinger av kromosomer brutt ved meiose. I: Proc Nat Acad Sci USA 25, 1939: 405-416. PDF . Der s. 414: "et normalt kromosom 9 [av Zea mays ] med en stor terminal knott på den korte armen ..."
27. ^ Hermann Joseph Muller: En analyse av prosessen med strukturell endring i kromosomer av Drosophila. I: Journal of Genetics 40, 1940: 1-66 doi: 10.1007 / BF02982481 ; der s. 21: “telomer”. første PDF ; andre PDF .
28. ↑ Barbara McClintock: Stabiliteten til ødelagte ender av kromosomer i Zea mays. I: Genetikk 26, 1941, 234-282.
29. ↑ Rigomar Rieger, Arnd Michaelis, Melvin M Green: En ordliste over genetikk og cytogenetikk: Klassisk og molekylær. Springer: Heidelberg, Berlin, New York 1968, s. 428 der.
30. ^ AW Murray, Jack W Szostak: Konstruksjon av kunstige kromosomer i gjær. I: Nature ”305 (5931), 1983: 189-193.
31. ^ Carol W Greider: Telomerer, telomerase og aldring. I: BioEssays 12 (8), 1990: 357-402. doi: 10.1002 / bies.950120803 .
32. ↑ Carol W Greider, Elizabeth H Blackburn: Telomerer, telomerase og kreft. I: Scientific American 274 (2), 1996: 92-97.
33. ↑ Elizabeth H Blackburn, Carol W Greider, Jack W Szostak: Telomerer og telomerase: Veien fra mais, tetrahymena og gjær til kreft og aldring hos mennesker. I: Nature Medicine 12 (10), 2006: 1133-1138.
34. ↑ Elizabeth H Blackburn, ES Epel, J Lin: Human telomerbiologi : En medvirkende og interaktiv faktor i aldring, sykdomsrisiko og beskyttelse. I: Science 350 (6265), 2015: 1193-1198. doi: 10.1126 / science.aab3389
35. ^ Carlos López-Otín, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano, Guido Kroemer: The Hallmarks of Aging . I: Cell . teip 153 , nr. 6. juni 2013, s. 1194–1217 , doi : 10.1016 / j.cell.2013.05.039 , PMID 23746838 , PMC 3836174 (gratis fulltekst) - ( elsevier.com [åpnet 7. mai 2019]). 
36. ↑ Martin Winkelheide : Genetics. Den sosiale statusen kan leses fra kromosomendene. Deutschlandfunk . Forskningsstrøm , 7. april 2014. Primærkilde: PNAS .
37. ↑ Dean Ornish, Jue Lin, June M Chan, Elissa Epel, Colleen Kemp: Effekt av omfattende livsstilsendringer på telomeraseaktivitet og telomerlengde hos menn med biopsiprøvet lavrisiko prostatakreft: 5 års oppfølging av en deskriptiv pilot studere . I: The Lancet Oncology . teip 14 , nei. 11. oktober 2013, s. 1112–1120 , doi : 10.1016 / S1470-2045 (13) 70366-8 ( elsevier.com [åpnet 26. desember 2019]). 
38. ↑ Julia Merlot: Scott Kelly på ISS: En tvilling sjelden muterer alene . I: Spiegel Online , 16. mars 2018, åpnet 19. mars 2018.
39. ↑ Danielle M. Townsley, Bogdan Dumitriu, Delong Liu, Angélique Biancotto, Barbara Weinstein, Christina Chen, Nathan Hardy, Andrew D. Mihalek, Shilpa Lingala, Yun Ju Kim, Jianhua Yao, Elizabeth Jones, Bernadette R. Gochuico, Theo Heller, Colin O. Wu, Rodrigo T. Calado, Phillip Scheinberg, Neal S. Young: Danazol Treatment for Telomere Diseases . New England Journal of Medicine 2016; Volum 374, utgave 20 av 19. mars 2016, side 1922-1931; doi: 10.1056 / NEJMoa1515319
40. ↑ Peter M Lansdorp: Telomerer på steroider - Tuning av mitotisk klokke? . New England Journal of Medicine 2016; Volum 374, utgave 20 av 19. mars 2016, sider 1978-1980; doi: 10.1056 / NEJMe1602822
41. ↑ s. 244 ff.