Komplementssystem

Skjema for komplementkaskaden

Den komplement-systemet er et system av plasmaproteiner som kan aktiveres av mikroorganismer på en rekke overflater i løpet av immunresponsen . Det ble opprinnelig oppdaget som en komplementær ( komplementær ) del av antistoffresponsen , men er nå kjent for å være involvert i det medfødte immunsystemet .

De mer enn 30 proteinene i det menneskelige komplementsystemet er oppløst i blodplasma eller cellebundet og tjener til å forsvare seg mot mikroorganismer (f.eks. Bakterier , sopp, parasitter). Imidlertid har de også sterke celledestruerende egenskaper, og hvis de virker uregulert, kan de være ansvarlige for vevskader i løpet av mange sykdommer (f.eks. Glomerulonefritt , hemolytisk uremisk syndrom , hjerteinfarkt , systemisk lupus erythematosus , revmatoid artritt ).

begrep

Begrepet "komplement" ble introdusert av Paul Ehrlich rundt 1890 . I følge hans teori besto immunforsvaret av celler med spesifikke reseptorer som kan gjenkjenne antigener . Etter kontakt med antigenet dannes disse reseptorene og slippes ut i blodet for distribusjon. Ehrlich kalte disse reseptorene, nå kalt antistoffer , amboseptorer. Deres funksjon er å gjenkjenne både antigenet og en varmefølsom komponent i blodserumet (som Ehrlich refererte til som komplement), ettersom de utfyller funksjonen til det cellulære immunforsvaret. Selv om Ehrlich skapte begrepet komplement, går den faktiske beskrivelsen av komplement tilbake til Jules Bordet : Han oppdaget at komplement kan fungere både i forbindelse med antistoffer og alene.

Handlingsmåte

Hovedoppgaven til komplementsystemet er å dekke overflaten av patogener for å gjøre det mulig for fagocyttene å ødelegge de patogenene som de ellers ikke ville gjenkjenne ( opsonisering ). I tillegg utløser det en rekke betennelsesreaksjoner som hjelper til med å bekjempe infeksjonen . Fragmentene av noen komplementproteiner fungerer som kjemokiner som tiltrekker seg flere fagocytter til infeksjonsfokus. En annen funksjon er direkte ødeleggelse av bakterier ved å sette porene i cellemembranene .

En stor del av komplementproteinene er såkalte zymogener . Dette er proteiner, i dette tilfellet proteaser, som igjen aktiveres av begrenset proteolyse. Disse zymogenene finnes vanligvis over hele kroppen uten noen reaksjon. I tilfelle en infeksjon aktiveres de imidlertid lokalt og aktiverer ytterligere zymogener ved å dele dem. Dette utløser en kaskade av zymogenaktiveringer, hvorved noen få molekyler som aktiveres tidlig aktiveres senere, noe som fører til en forsterkning av responsen.

Komponenter i komplementsystemet

Følgende proteiner er direkte involvert i signalveiene til komplementsystemet: komplementfaktorene C1 til C9 , mannosebindende lektin (MBL) og serinproteasene C1r og C1s eller MASP-1 til 3 ( MBL-assosiert serinproteaser ). Ved protease- formidlet spaltning av komplementfaktorer C1 til C5 og lagre sammen med faktorene C6 til C9 produserte et antall proteiner og proteinkomplekser. Disse inkluderer for eksempel anafylatoksinene C3a, C5a og C4a med vasodilaterende, bronkokonstriktive og kjemotaktiske effekter ( inflammatorisk reaksjon ) og Membrane Attack Complex (MAC). Negative regulatorer av systemet er C1-hemmeren, faktor H, faktor I, C4bp, CD35, CD46, CD55 , CD59 og vitronektin. Properdin og Cobra Venom Factor fungerer som aktivatorer.

Prosess og effekt av komplementaktivering

Reaksjonskaskade av komplementsystemet: klassisk, alternativ og lektinaktiveringsvei, forsterkning, terminalvei og MAK.

Det er tre måter komplementsystemet aktiveres på:

  1. Den klassiske måten, ofte formidlet av antistoffer .
  2. Over mannan-bindende lektinaktivert lektinvei .
  3. Den spontane og antistoffuavhengige alternative ruten .

Produktet av alle tre banene er en serinprotease kalt C3-convertase på overflaten av målcellen. Spaltningskaskaden den utløser fører til kjemotaktisk tiltrekning av leukocytter (spesielt makrofager ), økt fagocytose og til slutt til lysering av målcellen. Spaltingsprodukter av komplementfaktorene C1 til C5, som oppstår i de enkelte banene, fungerer også som anafylatoksiner og formidler en inflammatorisk reaksjon .

Den klassiske måten

Ni glykoproteiner (C1-C9) er involvert i den klassiske aktiveringsveien til komplementsystemet . Disse har molekylvekt på 24 til 410 kDa og utskilles i blodet etter dannelse i leveren , og i liten grad også i lymfocytter , makrofager og fibroblaster , hvor de utgjør omtrent 10% av globulinfraksjonen. Komplementfaktoren C1 er det første komplementproteinet i den klassiske banen og består av seksleddet collectin C1q og to molekyler C1 og to molekyler C1r (fig. Nedenfor). C1q har flere bindingsdomener for antigen- bundne antistoff (IgG og IgM). For aktivering av serinproteasene bundet til C1q (C1r og C1s) er to Ig-Fc-regioner 40  nm fra hverandre nødvendige. Det er derfor ett molekyl er tilstrekkelig for IgM-antistoffer, mens det for IgG-antistoffer er påkrevd flere, ideelt sett seks, molekyler; IgA-, IgE- eller IgD-antistoffer kan ikke aktivere den klassiske ruten. Gratis antistoffer fører derfor ikke til aktivering. Imidlertid kan C1q også binde seg direkte til overflaten av patogener og dermed starte den klassiske ruten uten hjelp av antistoffer.

Den klassiske aktiveringen kan også utløses av DNA , kollagen og CRP ( C-reaktivt protein ).

Etter aktivering katalyserer serinprotease C1s de to startreaksjonene på den klassiske ruten. En spalting fra C2 til C2a og C2b og en annen fra C4 til C4a og C4b. C2a og C4b kombineres for å danne C4b2a-komplekset og danner dermed "C3 convertase of the classic route". C4b2a3b danner C5-convertase, som spalter C5 i C5a og C5b. C3a og C5a diffunderer og fungerer igjen som anafylatoksin .

I den klassiske aktiveringen av komplementsystemet, i tillegg til C4a og C4b, er også C4d delt opp, noe som kan binde kovalent til endoteliet som komplementreaksjonen fant sted på. Funksjonen til C4d er ennå ikke forstått, men den brukes i biopsi som et markør og diagnostisk verktøy for antistoffindusert transplantatavvisning.

Aktivering av C1 styres av et plasmaprotein, C1-hemmeren, som binder seg til den aktive enzymdelen av C1 (C1r / s) og derved skiller den fra C1q. Faktorer I, H og C4b-bindende protein bryter ned aktivert C3.

The Lectin Way

I lektinveien binder mannosebindende lektin (MBL) til mannose eller fikolin til N-acetylglukosamin på den patogene overflaten (f.eks. Bakteriell peptidoglykan ) og aktiverer MBL-assosiert serinproteaser MASP-1, MASP-2 og MASP -3. Disse katalyserer de samme reaksjonene som på den klassiske måten. Også her danner C4b og C2a en C4b2a heterodimer og dermed også "C3 convertase of the classic route".

Alternativ ruteplan

Den alternative måten

Den alternative banen fører til dannelsen av " C3 convertase of the alternative path ". Denne banen utløses av spontant forfall av den ustabile komplementfaktoren C3 i C3a og C3b. C3a diffunderer og har en kjemotaktisk og inflammatorisk effekt som anafylatoksin. C3b binder kovalent til en celleoverflate. Gratis C3b inaktiveres av faktor H og faktor I. Hvis C3b binder seg til kroppens egne celler, inaktiveres eller brytes den også relativt raskt av regulatorproteiner. På den annen side forblir den aktiv på patogene overflater og binder faktor B, som spaltes i Ba og Bb av faktor D (plasmaprotease). Det resulterende komplekse C3bBb blir referert til som "C3-convertase av den alternative ruten". Det er veldig ustabilt og går i oppløsning hvis det ikke stabiliseres av properdin.

C3-convertase fremkalte reaksjoner

C3-konvertasene, C3bBb og C4b2a, dannet i den alternative, klassiske og lektinveien, delte nå C3 i C3b og C3a med høy aktivitet. De resulterende C3b-molekylene har nå i hovedsak tre alternativer:

  1. De kan ikke finne en passende overflate som de kan binde seg til og blir inaktivert av CD46.
  2. Molekylene fester seg til celleoverflaten til en målcelle og fører dermed til en annen "start" av den alternative banen. En positiv tilbakemelding oppstår. De fungerer også som opsoniner og markerer målcellen som et verdifullt mål for fagocytose .
  3. Noen av molekylene binder til en C3-convertase (C4b2a eller C3bBb). De resulterende trimolekylære kompleksene C4b2a3b og "C3bBb3b + properdin" spalter ikke lenger C3, men C5. Derfor blir de nå referert til som " C5-konvertaser på klassisk eller alternativ måte ".
Membranangrepskomplekset.

De to produktene fra C5-spaltingen virker på den ene siden som anafylatoksin og kjemotaktisk tiltrekkingsmiddel (C5a), og på den andre siden initierer de også dannelsen av membranangrepskomplekset (MAC) (C5b). “Ankeret” C5b rekrutterer faktorene C6, C7 og C8 etter hverandre. Det resulterende C5b678-komplekset starter deretter polymeriseringen av C9. Etter aggregering av opptil 18 C9-monomerer representerer C5b678poly9-komplekset det ferdige membranangrepskomplekset, som angriper målcellen gjennom poredannelse i cellemembranen og fører til lysering.

De løselige komplementfragmentene C3a, C4a og C5a utløser en lokal inflammatorisk reaksjon. Ved å binde til komplementreseptorene til de basofile granulocyttene, fører de til frigjøring av histamin , heparin og leukotriener . Aktivering av komplementreseptorer på endotelceller , glatte muskelceller, monocytter , eosinofiler og mastceller fører til bronkokonstriksjon , vasodilatasjon , økning i vaskulær permeabilitet og rekruttering (gjennom C5a) av granulocytter og monocytter på vaskulære vegger, noe som er forutsetningen for migrasjon til det inflammatoriske området. C3a fremmer hovedsakelig vevsreparasjonsmekanismer. C5a stimulerer den inflammatoriske responsen. Anafylatoksinene danner således en viktig kobling mellom medfødt og adaptivt immunforsvar .

Medisinsk betydning

Mange av funksjonene til komplement er oppdaget gjennom sykdommer med mangler i komplementfaktorer eller regulatorer:

  • C1-hemmer: En medfødt eller ervervet C1-INH-mangel kan føre til en overdreven komplementreaksjon, da den spiller en rolle i forekomsten av angioødem ( arvelig angioødem (HAE), ervervet angioødem (AAE)). Den sterke frigjøringen av anafylatoksiner (C3a, C5a) fører til hevelse i luftveiene, og huden og tarmene påvirkes også.
  • C2 og C4: Immune komplekse sykdommer forekommer hos personer med C2-underskudd eller defekter i de "tidlige" komponentene C1q, C1r, C1s eller også C4. Fullstendig medfødt C1q-mangel er den sterkeste genetiske risikofaktoren for å utvikle systemisk lupus erythematosus (SLE).
  • C3: Mangel på komponent C3 fører til hyppig forekomst av bakterielle infeksjoner (f.eks. Med Neisseria).
  • Hvis faktor H mangler på grunn av en mutasjon , er det en ukontrollert aktivering av den alternative banen på kjellermembranen i nyrekroppene og på Bruchs membran i øyet. C3-avsetningene fører til kronisk nyresykdom ( membranoproliferativ glomerulonefritt type II ), som også kan være assosiert med nedsatt syn. En mer vanlig årsak til denne sykdommen er et autoantistoff som er rettet mot C3bBb-komplekset, stabiliserer det og dermed aktiverer den alternative veien.
  • Hvis de såkalte GPI-ankerene på blodcellene er defekte , kan de ikke lenger beskytte seg mot å bli ødelagt av komplementsystemet og paroksysmal nattlig hemoglobinuri oppstår .

litteratur

  • Charles A. Janeway Jr. blant annet: immunologi. 5. utgave. Spectrum Academic Publishing House, Heidelberg / Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9 .
  • Löffler, Petrides: Biokjemi og patobiokjemi . 7. utgave. Springer-Verlag, 2004
  • Siegenthaler, Blum: Klinisk patofysiologi . 9. utgave. Thieme-Verlag, Zürich 2006
  • Prabhu Nesargikar, B. Spiller, R. Chavez: Komplementsystemet: Historie, veier, kaskade og hemmere . I: European Journal of Microbiology and Immunology . teip 2 , nei. 2. juni 2012, ISSN  2062-509X , s. 103–111 , doi : 10.1556 / EuJMI.2.2012.2.2 , PMID 24672678 , PMC 3956958 (gratis fulltekst) - ( akademiai.com [åpnet 28. mars 2020]).

weblenker

  • Videre side (engelsk)
  • Grunnleggende om immunologi 17. forelesning: komplementssystemet. Som PDF-fil under 16. Komplementsystemet. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet, UNIVERSITET PÉCS [1]

Individuelle bevis

  1. ^ GJ Arlaud et al.: Structural biology of C1 . I: Biochemical Society Transactions . Nei. 30 , 2002, s. 1001-1006 ( artikkel ). , Fig.: Modulære strukturer av C1q, C1r og C1s og makroskopisk modell av C1-komplekset
  2. ↑ CA Diebolder, FJ Beurskens, RN de Jong, RI Koning, K. Strumane, MA Lindorfer, M. Voorhorst, D. Ugurlar, S. Rosati, AJ Heck, JG van de Winkel, IA Wilson, AJ Koster, RP Taylor, EO Saphire, DR Burton, J. Schuurman, P. Gros, PW Parren: Komplement aktiveres av IgG-heksamerer samlet på celleoverflaten. I: Science Volume 343, Number 6176, March 2014, s. 1260-1263, ISSN  1095-9203 . doi: 10.1126 / science.1248943 . PMID 24626930 .
  3. ↑ Bohana-Kashtan O., Ziporen L., Donin N., Kraus S., Fishelon Z.: Cellesignaler transdusert av komplement. I: Molekylær immunologi . Nei. 41 , 2004, s. 583–597 , doi : 10.1016 / j.molimm.2004.04.007 .
  4. ^ Sontheimer R. et al.: C1q: Dens funksjoner i medfødte og adaptive immunresponser og dens rolle i Lupus autoimmunitet. I: Journal of Investigative Dermatology . Nei. 125 , 2005, s. 14-23 , doi : 10.1111 / j.0022-202X.2005.23673.x .