CCR5

CC chemokine reseptor type 5
CC chemokine reseptor type 5

Eksisterende strukturdata: 1ND8 , 1NE0 , 1OPN , 1OPT , 1OPW , 2L87 , 2MZX , 2RLL , 2RRS , 4MBS

Egenskaper av humant protein
Masse / lengde primærstruktur 352 aminosyrer
Sekundær til kvartær struktur Transmembranprotein
Identifikator
Genenavn CCR5  ; CC-CKR-5; CCCKR5; CCR-5; CD195; CKR-5; CKR5; CMKBR5; IDDM22
Eksterne ID-er
Ortolog
Mann Husmus
Entrez 1234 12774
Ensemble ENSG00000160791 ENSMUSG00000079227
UniProt P51681 P51682
Refseq (mRNA) NM_000579 NM_009917
Refseq (protein) NP_000570 NP_034047
Gen locus Chr 3: 46,37 - 46,38 Mb Chr 9: 124,12 - 124,15 Mb
PubMed- søk 1234 12774

CCR5 eller CC motiv chemokine reseptor 5 - i tillegg til CD195 og andre synonymer - navnet på et reseptorprotein fra familien av chemokine reseptorer som fra gen CCR5 , som er kodet på humant kromosom 3 ( gen locus er 3p21.31), og i celler i immunsystemet som T-celler og makrofager uttrykt er.

CCR5 er spesielt viktig fordi et HI-virus 1 bruker det som en coreceptor (etter binding til CD4 ) for å feste til en celle på en slik måte at den kan infiseres.

reseptor

Kjemokinreseptoren CCR5 er funnet som et transmembranprotein på overflaten av forskjellige leukocytter , for eksempel i makrofager , CD4 + celler, CD8 + celler og NKT celler . CCR5 aktiveres av forskjellige ligander som CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP- 1β ), CCL5 (RANTES) og CCL8 (MCP-2), muliggjør kjemotaktisk cellebevegelse og er dermed involvert i inflammatoriske reaksjoner .

Patologisk betydning

Vedlegg av HIV til en CD4 + T-hjelpercelle : Det virale gp120-proteinet binder seg først til CD4, men når bare cellemembranen via bindingen av den variable sløyfen til gp120 til en coreceptor - CCR5 eller CXCR4 - på en slik måte at den kan trenge gjennom gp41 .

CCR5-reseptoren er en samreseptor for HIV- infeksjon og gjør det mulig for HI-virus å legge seg på makrofager så vel som forskjellige T-lymfocytter , å trenge gjennom cellene og dermed infeksjonen deres . Utviklingen av medisiner som hemmer bindingen av HIV til CCR5 er derfor av stor interesse og førte for eksempel til den første godkjente inngangshemmeren, Maraviroc .

I tillegg har CCR5 vært involvert i autoimmune sykdommer som multippel sklerose , revmatoid artritt og type I diabetes mellitus .

Genmutasjon

Transmembran - domener i aminosyresekvensen til CCR5
( C- enden nederst til høyre på bildet)

En mutasjon av den CCR5 -genet med betegnelsen CCR5Δ32 (CCR5-Delta32) , i hvilken en 32 basepar-segment er fjernet , fører til en rammeskift med et for tidlig stoppkodon . Det resulterende forkortede proteinet - som mangler de tre C-terminale transmembrane domenene - forblir i cytoplasmaet og vises ikke på celleoverflaten .

Når det gjelder en homozygot bærer av genmutasjonen, resulterer dette i motstand mot de fleste HIV- stammer. En slik homozygot genotype ville forventes i Hardy-Weinberg-likevekten hos rundt 1% av dagens europeere, siden allelfrekvensen er rundt 10%. Årsaken til den hyppige forekomsten av denne mutasjonen ble opprinnelig antatt å være et seleksjonspress fra epidemier i Nord-Europa for rundt 700 år siden. Nyere studier antyder imidlertid en betydelig eldre alder for forekomsten av mutasjonen og dens spredning gjennom seleksjonseffekter. En uttalelse om utvelgelsesfaktoren er nesten umulig.

Den eneste kur mot en HIV-infeksjon som hittil er dokumentert, ble oppnådd ved en benmargstransplantasjon fra en homozygot CCR5Δ32- donor hos en HIV-infisert person. Den HIV-positive mannen, senere kjent som "Berlinpasienten" , trengte en benmargstransplantasjon på grunn av en AML . Etter transplantasjonen av den homozygote CCR5Δ32 benmargen, kunne det ikke påvises noe virus i pasientens kropp etter litt ventetid, og han har ikke lenger vært avhengig av HAART .

I tillegg antyder en studie publisert i Journal of Experimental Medicine i januar 2006 at følsomhet for West Nile-viruset massivt fremmes av den samme mutasjonen. Antagelsen ble bekreftet to år senere med en metaanalyse av dataene fra West Nile-utbruddet i USA.

Genteknologi

Den kinesiske forskeren He Jiankui sier at han har deaktivert CCR5-reseptoren i flere menneskelige embryoer for å gjøre barna som ble født immun mot HIV.

Individuelle bevis

  1. ↑ så også CKR-5, CC-CKR-5, CMKBR5, IDDM22; se oppføring i HGNC .
  2. ↑ se oppføring CCR5 på NCBI.
  3. ↑ Murphy PM, Baggiolini M, Charo IF, et al. : Internasjonal union av farmakologi. XXII. Nomenklatur for kjemokinreseptorer . I: Farmakologiske anmeldelser . 52, nr. 1, mars 2000, s. 145-76. PMID 10699158 .
  4. ↑ Galvani AP, Slatkin M: Evaluering av pest og kopper som historisk selektivt trykk for CCR5-Delta 32 HIV-resistens allel . I: Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100, nr. 25, desember 2003, s. 15276-9. doi : 10.1073 / pnas.2435085100 . PMID 14645720 . PMC 299980 (gratis fulltekst).
  5. ↑ Biloglav Z, Zgaga L, Smoljanović M, et al. : Historisk, demografisk og genetisk bevis for økte populasjonsfrekvenser av CCR5Delta32-mutasjon i kroatiske øyisolater etter dødelige epidemier fra 1400-tallet . På: Kroatisk. Med. J .. 50, nr. 1, februar 2009, s. 34-42. PMID 19260142 . PMC 2657566 (gratis fulltekst).
  6. ↑ Zawicki P, Witas HW: HIV-1 beskytter CCR5 Delta32 allel i middelalderens Polen . I: Infiser. Genet. Evol. . 8, nr. 2, mars 2008, s. 146-51. doi : 10.1016 / j.meegid.2007.11.003 . PMID 18162443 .
  7. ↑ Faure E, Royer-Carenzi M: Er den europeiske romlige fordelingen av den HIV-1-resistente CCR5-Delta32-allelen dannet av en nedbrytning av patocenosen på grunn av den historiske romerske ekspansjonen? . I: Infiser. Genet. Evol. . 8, nr. 6, desember 2008, s. 864-74. doi : 10.1016 / j.meegid.2008.08.007 . PMID 18790087 .
  8. ↑ Kerstin Decker: AIDS-helbredelse: anatomi av et mirakel. Der Tagesspiegel , 6. juni 2011, åpnet 8. mars 2014 .
  9. ↑ Hartmut Wewetzer: Gjetter "Berlin-pasienten". Der Tagesspiegel , 13. juni 2012, åpnet 8. mars 2014 .
  10. ↑ WG Glass, DH McDermott et al.: CCR5-mangel øker risikoen for symptomatisk West Nile-virusinfeksjon. I: Journal of experimental medicine Volum 203, nummer 1, januar 2006, s. 35-40. doi : 10.1084 / jem.20051970 . PMID 16418398 . PMC 211808 (fulltekst).
  11. ↑ JK Lim, CY Louie et al.: Genetisk mangel på kjemokinreseptor CCR5 er en sterk risikofaktor for symptomatisk West Nile-virusinfeksjon: en metaanalyse av 4 kohorter i den amerikanske epidemien. I: Journal of Infectious Diseases Volume 197, Number 2, januar 2008, s. 262-265. doi : 10.1086 / 524691 . PMID 18179388 .
  12. ↑ https://www.zeit.de/wissen/gesundheit/2018-11/emmanuelle-charpentier-crispr-babys-china-genschere-entsetzt Crispr-oppdageren kritiserer genetiske eksperimenter på babyer, Zeit online

weblenker