Amitriptylin
| Strukturell formel | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||||||||
| Generell | ||||||||||||||||||||||
| Ikke-proprietært navn | Amitriptylin | |||||||||||||||||||||
| andre navn |
3- (10,11-dihydro- 5H- dibenso [ a , d ] cyklohepten-5-yliden) - N , N- dimetylpropylamin |
|||||||||||||||||||||
| Molekylær formel |
|
|||||||||||||||||||||
| Eksterne identifikatorer / databaser | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Legemiddelinformasjon | ||||||||||||||||||||||
| ATC-kode | ||||||||||||||||||||||
| Narkotikaklasse | ||||||||||||||||||||||
| Virkningsmekanismen |
|
|||||||||||||||||||||
| eiendommer | ||||||||||||||||||||||
| Molarmasse |
|
|||||||||||||||||||||
| Smeltepunkt |
|
|||||||||||||||||||||
| sikkerhetsinstruksjoner | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Toksikologiske data |
|
|||||||||||||||||||||
| Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er oppgitt, gjelder opplysningene standardbetingelser . | ||||||||||||||||||||||
Amitriptylin er et medikament fra gruppen av trisykliske antidepressiva som primært brukes til å behandle depresjon og for langvarig smertebehandling. I en oversiktsstudie fra 2001 ble det referert til som " antidepressiva i gullstandard ".
historie
Amitriptylin ble først syntetisert i 1960 og ble lansert på markedet i 1962 av legemiddelprodusenten Lundbeck. I mange år - til adventen av serotoninreopptakshemmere - var det det mest foreskrevne antidepressiva i verden. I 2011 var amitriptylin fremdeles det fjerde mest foreskrevne psykotrope medikamentet i Tyskland.
Klinisk informasjon
Bruksområder (indikasjoner)
Amitriptylinpreparater er godkjent for behandling av depresjon. De brukes mot alle former for depressive sykdommer, helst mot de som overveiende er forbundet med frykt og følelser av rastløshet. Et annet godkjent anvendelsesfelt av legemidlet som reduserer opplevelsen av smerte er langvarig smertebehandling som en del av et overordnet terapeutisk konsept.
På grunn av den migrene profylaktiske effekten er amitriptylin det første eller andre valget i forebygging av migrene . Amitriptylin er også det best studerte medikamentet for forebyggende behandling av spenningshodepine . I motsetning til det er knapt noen data tilgjengelig for en mulig anvendelse for langvarig behandling av trigeminusneuralgi .
Utenfor de godkjente bruksområdene brukes amitriptylin, som også har en beroligende effekt, ofte som et hypnotisk middel mot søvnforstyrrelser . Imidlertid er det lite bevis på effektiviteten. Som andre trisykliske antidepressiva er det også effektivt for behandling av irritabel tarm og fibromyalgi . I tillegg ser amitriptylin ut til å være egnet for behandling av posttraumatisk stresslidelse ( PTSD ). Imidlertid representerer disse bruksområdene utenfor stoffgodkjenningen det som er kjent som off-label bruk .
Kontraindikasjoner (kontraindikasjoner)
I tillegg til kjent overfølsomhet overfor den aktive ingrediensen, bruk i umiddelbar gjenopprettingsfase etter hjerteinfarkt , ledningsforstyrrelser i bunten av His , akutt urinretensjon, pylorisk stenose , tarmobstruksjon , ubehandlet smalvinklet glaukom og akutt alkohol, barbiturat og opiatforgiftning er absolutte kontraindikasjoner .
På grunn av risikoen for potensielt livstruende serotoninsyndrom , må ikke amitriptylin brukes sammen med MAO-hemmere . Et sikkerhetsintervall må overholdes når du bytter behandling. På grunn av risikoen for uønskede virkninger på hjertet, slik som arytmier og ledningsforstyrrelser , den samtidige anvendelse av amitriptylin med legemidler som forlenger den QT tid , for eksempel cisaprid , er kontraindisert.
Annen skade på hjerte-karsystemet, hypertyroidisme , svekket leverfunksjon, epilepsi , ubehandlet smalvinklet glaukom , urin oppførsel , prostata hyperplasi og paranoide eller predelirant tilstander, så vel som anvendelse i pasienter som er under 18 år gamle, ble ansett for å være relative begrensninger på bruk. I disse tilfellene bør amitriptylin bare brukes med forsiktighet og etter en risikobetjent vurdering.
Bruk under graviditet og amming
Det er utilstrekkelig erfaring med bruk av amitriptylin under graviditet. Dyreforsøk antyder at fosteret kan bli skadet. Amitriptylin bør bare brukes under graviditet hvis det er absolutt nødvendig.
Effekter på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Amitriptylin virker sederende og kan derfor ha en markant innflytelse på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Dette gjelder særlig i begynnelsen av behandlingen, når du bytter preparater og i forbindelse med andre sentralt virkende stoffer (smertestillende midler, sovepiller, psykotrope medikamenter) og når du tar alkohol samtidig. Derfor bør du unngå å kjøre bil, betjene maskiner eller andre farlige aktiviteter, spesielt de første dagene av behandlingen. Beslutningen skal tas fra sak til sak av den behandlende legen, med tanke på den individuelle doseringen og den respektive reaksjonen.
Interaksjoner
Kombinasjonen av MAO-hemmere (f.eks. Tranylcypromin ) med amitriptylin kan føre til livstruende serotoninsyndrom . På grunn av potensialet for å forårsake hjertearytmier med QT-tidsforlengelse, torsade de pointes og sinustakykardi , som kan observeres spesielt ved høye doser , er det en økt risiko for samtidig bruk av amitriptylin og medikamenter med effekt på QT-tiden Hjertearytmier. Denne faren eksisterer også ved samtidig bruk av medisiner som fører til hypokalemi eller medikamenter som hemmer metabolismen av amitriptylin via cytokrom P450-enzymkomplekset CYP3A4 i leveren. På den annen side kan medisiner som, slik som karbamazepin og fenytoin , indusere dette enzymsystemet, akselerere amitriptylin-nedbrytningen og føre til en utilstrekkelig amitriptylin-effekt.
På grunn av sin hemmende effekt på acetylkolin- og histaminreseptorer , kan effekten og bivirkningene av antikolinergika og antihistaminer økes når de tas samtidig med amitriptylin. Amitriptylin forsterker også effekten av direkte sympatomimetika . Effekten av antihypertensiva som guanethidin , derimot, svekkes.
Bivirkninger
De vanligste bivirkningene (> 10%) ved bruk av amitriptylin inkluderer sentralnervesykdommer som hodepine , svimmelhet , skjelving og døsighet, forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet som hjertebank , takykardi og ortostatisk hypotensjon , gastrointestinale lidelser som tørr munn, forstoppelse og kvalme også Vektøkning, tilpasningsforstyrrelser og svette. Som med andre trisykliske antidepressiva, er de uønskede antikolinerge medikamenteffektene i forgrunnen.
Andre bivirkninger forårsaket av sentralnervesystemet inkluderer parestesi , ataksi , utmattelse (1–10%) og tidvis (0,1–1%) kramper . De vanligste psykiske lidelsene (1-10%) fulgte forvirring, konsentrasjonsvansker og reduksjon av libido, (0,1-1%) av hypomani , mani , angst, paradoksal søvnløshet og mareritt, samt sjeldne (<0,1%) tap av appetitt , delirium hos eldre pasienter og hallusinasjoner hos schizofrene pasienter. Ofte (1–10%) EKG-endringer som QTc-tidsforlengelse , AV-blokk og impulsledningsforstyrrelser kan observeres i hjertet , som imidlertid bare sjelden (<0,1%) uttrykker seg som arytmier . Noen ganger kan hypotensjon observeres. En allerede eksisterende hjertesvikt kan forverres av amitriptylin. Den newzealandske narkotikasikkerhetsmyndigheten Medsafe rapporterer om risikoen for perifer forkjølelse på hender og / eller føtter eller forekomsten av Raynauds syndrom .
Videre kan endringer i smak, diaré, kvalme og oppkast , urinadferd og impotens forekomme.
farmakologi
Farmakodynamikk
Amitriptylin virker i sentralnervesystemet som en relativt uselektiv hemmer av monoaminopptak fra synaptisk kløft og inn i presynaps. Dette øker konsentrasjonen av nevrotransmittere (spesielt serotonin og noradrenalin ) i det synaptiske gapet . Det antas nå at reduksjonen i depressive symptomer kan forklares med en modifisert følsomhet for reseptorene for monoaminer. Økningen i følsomhet er basert på nedregulering av visse monoaminerge reseptorer på grunn av endrede konsentrasjonsforhold. Dette er også grunnen til at den stemningsfremmende effekten vanligvis bare oppstår etter en viss periode med inntak (ca. to til tre uker).
I tillegg har amitriptylin effekter på andre overføringsprosesser i hjernen , for eksempel har det en antikolinerg effekt ( f.eks. Som en antagonist for visse acetylkolineffekter ) og litt antihistamin . Dette resulterer i en samlet psykomotorisk dempende effekt; i tillegg oppstår karakteristiske bivirkninger. Den aktive beroligende komponenten avtar vanligvis i løpet av påføringen. Amitriptylin fungerer også som en FIASMA (funksjonell hemmer av sur sfingomyelinase ).
Den farmakologiske effekten av amitriptylin, trisykliske antidepressiva og alt natriumkanal-blokkerende anti- epileptiske midler i nevropatiske smerte ( helvetesild ) er basert på den reversible konkurrerende blokkering av spenningsavhengige natriumkanaler , som forårsaker smerte genese gjennom autonom spontan aktivitet, hvorved det farmakologiske prinsippet om " bruksavhengighet " blir ikke brukt. Fysiologiske handlingspotensialer er forklart, siden bare de veldig raskt åpende patofysiologiske og smerteproduserende natriumkanalene er blokkert.
Den molekylære virkningsmekanismen kan forklares med prinsippet til ionefellen ( lokalbedøvelse ), ifølge hvilken ekstracellulær amitriptylin (pH = 7,4 (fysiologisk)) forekommer i likevekt mellom ubeskrevet form og protonert form, men bare den ikke-fotoniserte formen (fri amin) har tilstrekkelig lipofilisitet som er nødvendig for å trenge inn i dobbeltlagets lipidmembran i cellen intracellulært og deretter akkumulere i cellen ved protonering. Den protonerte, positivt ladede og intracellulære tilstedeværende formen for amitriptylin når de spenningsavhengige natriumkanalene ( dendritisk , somatisk og aksonal ) ved diffusjon, omgitt av et hydratiseringsskall , som er reversibelt blokkert av amitriptylin.
Natriumkanalblokkeringen eller lokalbedøvelsesegenskapene til amitriptylin kan også testes eksperimentelt ved å bryte en tablett som inneholder amitriptylin og plassere den på tungen , hvorved en lokalbedøvelse kan oppfattes.
Farmakokinetikk
Den halveringstid i kroppen er 8-51 timer; den halveringstiden for de amitriptylin metabolittene er 30 timer. Metabolitten nortriptylin er også aktiv og markedsføres i seg selv som et legemiddel.
Absorpsjon
Etter oral administrering absorberes amitriptylin sakte, men fullstendig. På grunn av den ofte forsinkede gastrointestinale passasjen, oppnås maksimal plasmakonsentrasjon først etter 1 til 5 (maks. 8) timer. Den systemiske biotilgjengeligheten er omtrent 50% i forhold til intravenøs injeksjon.
fordeling
På grunn av sin store lipofilisitet distribueres amitriptylin i hele kroppen. Distribusjonsvolum er 14 til 18 l / kg. Amitriptylin er sterkt bundet til vevs- og plasmaproteiner; bare 3–6% er frie i plasmaet (8–13% av den aktive metabolitten nortriptylin). Både amitriptylin og nortriptylin skilles ut i morsmelk.
Biotransformasjon
Amitriptylin metaboliseres hovedsakelig i leveren. Ved terapeutiske konsentrasjoner metaboliseres amitriptylin primært av demetylering (CYP2C19) og hydroksylering (CYP2D6) , etterfulgt av konjugering med glukuronsyre. Hovedmetabolitten nortriptylin produsert av N-demetylering er også farmakologisk aktiv. Amitriptylin og nortriptylin blir deretter hydroksylert; de resulterende 10-hydroksymetabolittene har fortsatt omtrent halvparten av den biologiske aktiviteten til amitriptylin. Omtrent 5-14% av den kaukasiske befolkningen er "dårlige metaboliserere" på grunn av genetiske forskjeller i cytokrom P450-systemet CYP2D6. Svært høye plasmanivåer kan derfor forekomme hos disse pasientene. Åpenbart på grunn av redusert biotransformasjon forekommer høyere plasmakonsentrasjoner hos eldre pasienter.
eliminering
Metabolittene skilles ut i fri eller konjugert form. Uendret amitriptylin ble bare funnet i små mengder i urinen. Plasmahalveringstiden for amitriptylin er ca. 10 til 28 timer etter oral administrering; halveringstiden er lengre hos eldre. Plasmaclearance er gitt som 0,17-0,32 l / kg / t og for eldre individer som 0,18-0,45 l / kg / t.
Patofysiologiske variasjoner
Hos pasienter med nyreinsuffisiens er konsentrasjonen av ukonjugerte metabolitter i plasma redusert sammenlignet med pasienter med sunne nyrer, mens konsentrasjonen av konjugerte metabolitter økes kraftig.
toksikologi
In vitro uttrykte amitriptylinblokker HERG-kanaler i mikromolare konsentrasjoner som er i det øvre området av terapeutiske plasmakonsentrasjoner. Disse kanalene er ansvarlige for repolarisering i hjertet. Derfor har amitriptylin potensialet til visse former for kammerarytmi ( torsades de pointes trigger).
Det genotoksiske potensialet til amitriptylinhydroklorid ble undersøkt i forskjellige in vitro- og in vivo-testsystemer. Selv om resultatene delvis er motstridende, kan ikke et genotoksisk potensiale, spesielt med tanke på mulig skade på kromosomer, ikke utelukkes. Langtidsstudier på tumorigenisk potensial er ikke utført.
I studier av reproduksjonstoksisitet ble føtotoksiske og teratogene effekter observert hos forskjellige dyrearter etter svært høye doser . Det er indikasjoner på atferdsforstyrrelser hos de prenatalt utsatte avkomene til andre antidepressiva i dyreforsøk. Ingen tilsvarende informasjon er kjent for amitriptylin.
Handelsnavn
- Monopreparasjoner
- Saroten (D, A, CH), Amineurin (D), Syneudon (D), Tryptizol (D), mange generiske legemidler (D)
- Andre varenavn: Elavil (over hele verden), Laroxyl (over hele verden), Endep (AUS, CDN, NZ, ZA)
- Kombinasjonspreparater
- Limbatril (D), Limbitrol (CH): Amitriptylin + Chlordiazepoxid (På 1970- og 1980-tallet et av de mest populære psykofarmaka)
Det tas oralt som en tablett , dragee eller løsning , men kan også brukes som en injeksjonsoppløsning i. m. eller i. v. brukes .
Individuelle bevis
- ↑ a b c datablad amitriptylinhydroklorid fra Sigma-Aldrich , tilgjengelig 18. juni 2019 ( PDF ).
- ↑ a b c d e f g A. Kleemann , J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications. 4. utgave. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2 .
- ↑ C. Barbui, M. Hotopf: Amitriptyline v. resten: fremdeles det ledende antidepressiva etter 40 år med randomiserte kontrollerte studier . I: The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science . teip 178 , februar 2001, s. 129-144 , PMID 11157426 .
- ↑ U. Schwabe, D. Paffrath (red.): Drug Ordinance Report 2012. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2012. ( begrenset forhåndsvisning i Google-boksøk)
- ↑ a b c d e f g h i j k Spesialistinformasjon fra det sveitsiske legemiddelkompendiet: Saroten retard; Status: september 2006.
- ↑ SD Silberstein: Øvelsesparameter: evidensbaserte retningslinjer for migrene (en evidensbasert gjennomgang): rapport fra Quality Standards Subcommittee av American Academy of Neurology . I: Nevrologi . teip 55 , nr. 6 , september 2000, s. 754-762 , PMID 10993991 .
- ↑ S. Evers, A. May, G. Fritsche, P. Kropp, C. Lampl, V. Limmroth, V. Malzacher, S. Sandor, A. Straube, HC Diener: Akutt behandling og profylakse av migrene - Guideline av Tysk migrene - og hodepine samfunn og det tyske samfunnet for nevrologi . I: Nevrologi . teip 27 , nei 10 , 2008, s. 933-949 ( dmkg.de [PDF]).
- ↑ ME Bigal, AM Rapoport, R. Hargreaves: Fremskritt innen farmakologisk behandling av hodepine av spenningstype . I: Curr Pain Headache Rep . teip 12 , nei. 6. desember 2008, s. 442-446 , PMID 18973738 .
- ↑ L. He, B. Wu, M. Zhou: Ikke-antiepileptiske medikamenter for trigeminusneuralgi . I: Cochrane Database Syst Rev . teip 3 , 2006, s. CD004029 , doi : 10.1002 / 14651858.CD004029.pub2 , PMID 16856027 .
- ^ PM Becker: Farmakologiske og ikke-farmakologiske behandlinger av søvnløshet . I: Neurol Clin . teip 23 , nei 4 , november 2005, s. 1149–1163 , doi : 10.1016 / j.ncl.2005.05.002 , PMID 16243620 .
- ↑ AC Ford, NJ Talley, PS Schoenfeld, EM Quigley, P. Moayyedi: Effekt av antidepressiva og psykologisk behandling i irritabel tarmsyndrom: systematisk og meta-analyse . I: Bra . teip 58 , nr. 3. mars 2009, s. 367–378 , doi : 10.1136 / tarm.2008.163162 , PMID 19001059 .
- ↑ N. Uçeyler, W. Hauser, C. Sommer: En systematisk på effektiviteten av behandlingen med antidepressiver i fibromyalgi syndrom . I: Arthritis Rheum . teip 59 , nr. 9. september 2008, s. 1279-1298 , doi : 10.1002 / art.24000 , PMID 18759260 .
- ^ National Institute for Clinical Excellence: Post traumatic stress disorder: håndtering av PTSD i primær- og sekundæromsorg. 2005. PMID 21834189
- ^ System for tidlig varsling - Kommunikasjonsarkiv for overvåking. I: medsafe.govt.nz. Medsafe, åpnet 23. juni 2016 .
- ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P Tripal: Identifikasjon av nye funksjonshemmere av syre-sfingomyelinase . I: PLoS ONE . teip 6 , nei 8 , 2011, s. e23852 , doi : 10.1371 / journal.pone.0023852 .
- ↑ a b c d e f fachinfo.de Saroten , åpnet 18. juni 2019.