6-tioguanin
| Strukturell formel | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||||||||
| Generell | ||||||||||||||||||||||
| Etternavn | 6-tioguanin | |||||||||||||||||||||
| andre navn |
|
|||||||||||||||||||||
| Molekylær formel | C 5 H 5 N 5 S | |||||||||||||||||||||
| Eksterne identifikatorer / databaser | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Legemiddelinformasjon | ||||||||||||||||||||||
| ATC-kode | ||||||||||||||||||||||
| Narkotikaklasse | ||||||||||||||||||||||
| Virkningsmekanismen | ||||||||||||||||||||||
| eiendommer | ||||||||||||||||||||||
| Molarmasse | 167,2 g mol −1 | |||||||||||||||||||||
| Smeltepunkt |
> 360 ° C |
|||||||||||||||||||||
| sikkerhetsinstruksjoner | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Toksikologiske data | ||||||||||||||||||||||
| Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er angitt, gjelder oppgitte data standardbetingelser . | ||||||||||||||||||||||
6-tioguanin ( Tioguanine ( INN ), ( 6-TG ) (handelsnavn: Lanvis, produsent: GlaxoSmithKline )) er en analog av den nukleobasen guanin og et medikament som brukes som et cytostatisk middel på kjemoterapi for å behandle kreft . 6-tioguanin tilhører gruppen antimetabolitter .
eiendommer
Forbindelsen er et lysegult, krystallinsk pulver uten egen lukt. 6-tioguanin er en tioanalog av den naturlig forekommende purinbasen guanin .
|
|
| Guanine | Thioguanine |
Virkningsmekanismen
6-tioguanin konkurrerer med hypoksantin og guanin om enzymet hypoksantin- guaninfosforibosyltransferase (HGPRTase). HGPRTase konverterer 6-tioguanin til 6-tioguanylfosfat (TGMP). Høye konsentrasjoner av TGMP akkumuleres intracellulært og hindrer syntesen av guaninnukleotider flere steder. Den purinbiosyntese blir forstyrret av en hemming av enzymet glutamin-5-phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase. TGMP blokkerer også omdannelsen av inosinfosfat til xantinfosfat ved å konkurrere om enzymet inosinfosfatdehydrogenase.
Tioguanylfosfat (TGMP) omdannes til di- og trifosfater ved fosforylering : tioguanindifosfat (TGDP) og tioguanintrifosfat (TGTP). Samtidig dannes også 2-deoksyribosylanaloger av de samme enzymene som metaboliserer guaninnukleotidene. Tioguaninnukleotidene blir deretter innlemmet i DNA og RNA via fosfodiesterforbindelser. Her fungerer de som "feil" nukleotid og forstyrrer DNA-replikasjon .
Oppsummert, 6-tioguanin virker ved å hemme purinbiosyntese, ved å hemme omdannelsen av purinnukleotider og ved å inkorporere den i DNA og RNA i betydningen av en "sekvensiell" blokkade av syntesen og bruken av purinnukleotidene. Tioguanin virker spesifikt i S-fasen av cellesyklusen ; 6-tioguanin fungerer ikke i hvileceller (G1-fasen i cellesyklusen).
En ekstra effekt oppstår fra inkorporering av 6-tioguanin i RNA . Dette resulterer i en modifisert RNA-streng som ikke lenger kan leses av ribosomene . Dette eliminerer produksjonen (syntese) av proteinet som opprinnelig ble kodet av RNA modifisert på denne måten.
Farmakokinetikk og metabolisme
En enkelt oral dose av 6-tioguanin absorberes bare veldig ufullstendig og med høy variasjon mellom individene. Biotilgjengeligheten av 6-tioguanin er i gjennomsnitt 30% (område 14-46%). Maksimal konsentrasjon i plasma etter en enkelt oral dose er nådd etter 8 timer.
6-tioguanin er innlemmet i DNA og RNA fra humane benmargsceller. Studier med radioaktivt merket 6-tioguanin viste at 5 daglige doser av 6-tioguanin resulterte i en 100 ganger høyere akkumulering av 6-tioguanin i DNA og RNA enn en enkelt daglig dose 6-tioguanin. Med 5 daglige doser 6-tioguanin erstattes 50% til nesten 100% av alle guaninnukleotider med 6-tioguanin. I henhold til den nåværende kunnskapen kan 6-tioguanin i seg selv ikke krysse blod-hjerne-barrieren . 6-tioguanin kunne ikke påvises i cerebrospinalvæsken (nervevæske), akkurat som det strukturelt nært beslektede stoffet 6-merkaptopurin ikke kan trenge gjennom hjernen.
Den plasmahalveringstid av 6-tioguanin er meget kort. Grunnen til dette er den hurtige absorpsjon av 6-tioguanin inn i cellene og hurtig innføring av 6-tioguanin inn i de metabolske baner av puriner . De metabolittene av 6-tioguanin kan derfor også bli detektert når 6-tioguanin er fjernet fra plasmaet.
6-tioguanin skilles hovedsakelig ut i urinen via nyrene. Imidlertid er det knapt noe uendret 6-tioguanin i urinen; snarere kan 2-amino-6-metyltiopurin påvises som en metabolitt av 6-tioguanin. Median plasmahalveringstid for 6-tioguanin er gitt som 80 minutter (med et område på 25 til 240 minutter).
6-tioguanin metaboliseres på to måter. En nedbrytingsvei er deaminering med guanase til 6-tioksantin , som bare har minimal antineoplastisk aktivitet. Denne metabolske veien er ikke avhengig av effektiviteten av xantinoksidase , slik at allopurinol, som en hemmer av xantinoksidase, ikke blokkerer nedbrytningen av 6-tioguanin slik det gjør med merkaptopurin. En annen måte å nedbryte er metylering av 6-tioguanin til 2-amino-6-metyltiopurin, som er minimalt antineoplastisk og betydelig mindre giftig enn 6-tioguanin. Denne nedbrytningsveien er også uavhengig av enzymaktiviteten til xantinoksidase.
Interaksjoner
6-tioguanin er kryssresistent med merkaptopurin. Kreft som ikke responderer på behandling med merkaptopurin, responderer heller ikke på tioguanin.
Når busulfan brukes samtidig , oppstår økt levertoksisitet i form av leverskade, esophageal varices og portalhypertensjon (alvorlig leverskade). Mekanismen for dette er ukjent.
I motsetning til merkaptopurin hindres ikke nedbrytningen av 6-tioguanin av allopurinol .
Bruksområder)
Voksne
Barn og ungdom
administrasjon
6-tioguanin administreres oralt (som en tablett).
Kontraindikasjoner
Bivirkninger
- Leukopeni og nøytropeni (samtidig)
- Trombopeni
- anemi
- Levertoksisitet: levernekrose og veno-okklusiv sykdom (VOD)
- Tap av Appetit
- Kvalme og oppkast
litteratur
- Gertrude B. Elion, George H. Hitchings: Syntesen av 6-tioguanin ; J. Am. Chem. Soc. , 1955, 77 (6), s. 1676-1676; doi: 10.1021 / ja01611a082 .
- Tohru Ueda, Kazunobu Miura, Tsuguo Kasai: Syntese av 6-tioguanin og 2, 6-diaminopurin Nukleosider og nukleotider fra adenin motstykker, via en lett rearrangement i basispartiet (Nukleosider og nukleotider XIX.) ; Kjemisk og farmasøytisk bulletin ; 1978, 26 (7), s. 2122-2127; doi: 10.1248 / cpb.26.2122 .
- Pashna N. Munshi, Martin Lubin, Joseph R. Bertino: 6-Thioguanine: A Drug With Unrealized Potential for Cancer Therapy ; Onkologen , 2014, 19 (7), s. 760-765; doi: 10.1634 / theoncologist.2014-0178 .
weblenker
- Informasjon fra British Columbia Cancer Agency om tioguanin Omfattende, klinisk orientert monografi om tioguanin. Fra 1. mars 2007, fritt tilgjengelig.
- ch.oddb.org: Informasjon for fagpersoner om tioguanin fritt tilgjengelig.
- Amerikansk pakningsvedlegg ( Memento 18. januar 2009 på Internett-arkivet ), fritt tilgjengelig.
Individuelle bevis
- ↑ Dataark 6- tioguanin fra AlfaAesar, åpnet 19. mars 2019 ( PDF )(JavaScript kreves) .
- ↑ a b c d Dataark 6-Thioguanine fra Sigma-Aldrich , åpnet 19. mars 2019 ( PDF ).