Den 2,24 m høye Sampson ble ansett som det største sentertalentet i basketballhistorie i løpet av sin tid ved University of Virginia og ble kåret til årets spiller i NCAA college league tre ganger . I NBA Draft fra 1983 ble han først valgt av Houston Rockets . Sammen med Hakeem Olajuwon , som kom til Rockets et år senere, dannet Sampson en senterduo kjent som "Twin Towers". Etter sitt første år som profesjonell ble Sampson kåret til årets nybegynner på NBA All-Rookie-teamet . Sesongen 1985/86 kastet Rockets ledet av Olajuwon og Sampson, den regjerende mesteren, Los Angeles Lakers fra sluttspillet og spilte i NBA-finalen mot Boston Celtics of Larry Bird , hvor de ble beseiret. Fram til da ble Sampson ansett som en av de beste senter spillerne i ligaen og hadde et gjennomsnitt på 22 poeng og 11 returer. Han ble kalt opp til NBA All-Star Game fire ganger 1984-1987 , inkludert å vinne den NBA All-Star Game MVP i 1985 da han scoret 24 poeng og 10 returer.
I løpet av 1986 / 87- sesongen ble Sampson alvorlig skadet og kunne ikke lenger bygge på tjenestene sine. Som et resultat ble han til slutt solgt av Rockets i løpet av 1987/88 sesongen . Etter noen sesonger med Golden State Warriors og Sacramento Kings , avsluttet Sampson sin NBA-karriere med Washington Bullets i 1991 . De siste årene av hans NBA-karriere var preget av skader og synkende ytelse. Deretter spilte han for CB Málaga i Spania, samt i underklassen CBA for Rockford Lightning , før han endelig avsluttet karrieren i 1995.