Phenprocoumon

Strukturell formel
Struktur av (±) -fenprocoumon
1: 1 blanding av ( R ) -form (topp)
og ( S ) -form (nederst)
Generell
Ikke-proprietært navn Phenprocoumon
andre navn
  • ( RS ) -4-hydroksy-3- (1-fenylpropyl) kumarin ( IUPAC )
  • Phenprocoumonum ( latin )
Molekylær formel C 18 H 16 O 3
Eksterne identifikatorer / databaser
CAS-nummer 435-97-2
EF-nummer 207-108-9
ECHA InfoCard 100,006,464
PubChem 54680692
DrugBank DB00946
Wikidata Q267896
Legemiddelinformasjon
ATC-kode

B01 AA04

Narkotikaklasse

antikoagulant

Virkningsmekanismen

Vitamin K - antagonist

eiendommer
Molarmasse 280,32 g · mol -1
Fysisk tilstand

fast

Smeltepunkt

179-180 ° C

pK s verdi

4.20

løselighet

veldig vannfattig (12,9 mg · l −1 ved 25 ° C); løselig i alkalihydroksydløsninger , i kloroform og i metanol

sikkerhetsinstruksjoner
Vær oppmerksom på unntaket fra merkekravet for medisiner, medisinsk utstyr, kosmetikk, mat og dyrefôr
GHS-faremerking
ingen klassifisering tilgjengelig
Toksikologiske data

200 mg kg -1 ( LD 50rotteoral )

Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er angitt, gjelder oppgitte data standardbetingelser .

Fenprokumon , også kjent under varemerkene Marevan og Falithrom , er en kjemisk forbindelse fra gruppen av 4-hydroxycoumarins , som brukes som en medisinsk substans for å inhibere plasma blod koagulasjon ( antikoagulasjon ). Den aktive ingrediensen ble utviklet av Alfred Winterstein og hans team i 1953 og patentert av Hoffmann-La Roche i 1955 .

applikasjon

Phenprocoumon er i sammenheng med langvarig trombose - profylakse eller -Rezidivprophylaxe (etter heparinbehandling eller alternativt med heparinintoleranse), etter implantering av kunstige hjerteklaffer / kunstige vaskulære transplantater (fem-pop / Y-protese, etc.), ventrikulære hjelpeapparater (Assist -Device) eller brukes i atrieflimmer for å forhindre trombedannelse og den resulterende embolien .

I løpet av justeringsfasen med tabletter (3 mg hver) på ca. 5–7 dager, trekkes blod fra pasienten hver 2. til 3. dag, hver 2. til 4. uke hvis innstillingen er stabil, og deretter bestemmes neste dose fenprocoumon . Med stabile holdninger og egnethet (fysisk og mentalt i stand til å gjøre det), kan pasienten selv utføre regelmessige kontrollmålinger og justering av legemiddeldosen ( koagulasjons selvstyring) etter trening . Fremgangsmåten og måleenhetene ligner på de velkjente sukkerprøvene.

effekt

Den antikoagulerende virkning som følge av reduksjonen av mengden av tilgjengelig funksjonell koagulerende faktorer II , VII , IX og X . Som en indirekte vitamin K-antagonist warfarin fungerer som warfarin ved å hemme karboksylering av disse koagulasjonsfaktorer så vel som protein C og protein S .

Phenprocoumon fungerer som en konkurransedyktig hemmer av enzymet vitamin K epoxide reductase, noe som betyr at en mindre mengde vitamin K i redusert form er tilgjengelig som en kofaktor for enzymet γ-glutamylkarboksylase . Dette resulterer i ikke- karboksylerte eller bare delvis karboksylerte koagulasjonsfaktorer som er inaktive eller bare aktive i begrenset grad . Effekten begynner bare når de gjenværende koagulasjonsfaktorene er brukt opp (etter ca. 48–72 timer). Derfor brukes den ikke i en nødsituasjon, men bare i den videre sykdomsforløpet. Den plasmahalveringstiden er omtrent 160 timer (6 til 7 dager). I tillegg til den forsinkede koagulasjonsinhiberingen, kan økt koagulering oppstå fordi de antikoagulative proteinene C og S, som er vitamin K-avhengige, blir inhibert. Praksisen med å utføre en brobehandling med hepariner med lav molekylvekt eller ikke-fraksjonert heparin under kirurgiske inngrep blir forlatt mer og mer. Store observasjonsstudier og senest en placebokontrollert dobbeltblind studie har vist at brodannelse er assosiert med en betydelig økt blødningsrisiko og har ingen fordel med hensyn til tromboemboliske hendelser.

Konsentrasjonen som er avgjørende for effekten og dens svingninger bestemmes av inntakets rytme, den individuelle absorpsjonskapasiteten, forfallskurven og pasientens konstitusjon. Halveringstiden for opptak er 1–12 timer og for innsynking ( eliminasjonshalveringstid ) rundt 160 timer. På grunn av den lange nedbrytningstidskonstanten - i forhold til et daglig inntak - tar overholdelse av den eksakte daglige rytmen baksetet til inntaksdosen med vanlige resepter.

Terapi (i tilfelle akutt trombose eller emboli, nødvendigvis med samtidig administrering av heparin!) Startes vanligvis med en ladningsdose (for eksempel to tabletter daglig i tre dager) og fortsetter å bli dosert avhengig av responsen. Den daglige dosen er vanligvis 1/4 til 2 tabletter, i gjennomsnitt rundt 2/3 tabletter. Eldre mennesker trenger lavere doser enn yngre mennesker, kvinner litt lavere enn menn.

Effekten er påvirket av vitamin K-innholdet i maten. En liten mengde vitamin K-rik mat er derfor viktig for en konstant effekt. Ikke desto mindre er i gjennomsnitt bare omtrent 70% av verdiene i det terapeutiske området.

uønskede effekter

Svært vanlig (mer enn 10%) er hematom etter skader, neseblod eller blødende tannkjøtt, samt blod i urinen, leverbetennelse forekommer ofte (opptil 10%), noen ganger (mindre enn 1%) forekommer indre blødninger som uønsket effekt (spesielt hjerneblødning - 0,5%) på.

I tillegg kan økt, men reversibelt hårtap og en reduksjon i bentetthet forekomme ved langvarig behandling. Man frykter den alvorlige blødningen som kan oppstå, spesielt i tilfelle overdosering og samtidig høyt blodtrykk (se vurdering av risikoen for blødning ).

Skarpe (blekgrå) misfarging av huden, erytematøs dermatitt eller akutt urtikaria har blitt sett svært sjelden . Individuelle tilfeller av luktesykdommer er observert, og bruddheling kan muligens ta lengre tid.

I svært sjeldne tilfeller ble det funnet betennelse i leveren, noe som førte til leversvikt og påfølgende transplantasjon. Retroperitoneal blødning med nedsatt nerver og fulminant hudblødning ble også rapportert svært sjelden.

Et annet sjeldent men fryktede komplikasjon av antikoagulant med kumarinderivater er såkalt kumarin nekrose , hvori nekrose av huden, subkutane vev og myke vev forekommer. Overvektige kvinner er spesielt utsatt hvis behandlingen startes etter overgangsalderen (postmenopausal) og umiddelbart etter fødselen av et barn (postpartum).

Kansellering av effekten

Etter å ha stoppet stoffet, tar det 10-14 dager før koagulasjonsfaktorene som er nødvendige for normal koagulering, skal syntetiseres. Denne tiden kan forkortes til 6-10 timer ved å gi høye doser vitamin K, i en nødsituasjon kan de manglende koagulasjonsfaktorene erstattes med kort varsel ved å administrere et koagulasjonsfaktorkonsentrat ( PPSB ).

Før en operasjon byttes antikoagulantiet vanligvis fra det dårlig kontrollerbare fenprocoumonet til mer kontrollerbare hepariner. Dette betyr at heparinet kan pauses kort tid før operasjonen for å kunne sikre normal koagulering på tidspunktet for operasjonen. Denne broterapi med hepariner kalles "bridging" og begynner med en pause i fenprocoumon og regelmessige INR-kontroller (INR = International Normalized Ratio ). Så snart INR faller under 2, bør overlappende administrering av hepariner startes. Hos høyrisikopasienter som B. i nærvær av en mekanisk mitralventil, blir bro vanligvis utført på en stasjonær måte.

Kontraindikasjoner

Relative kontraindikasjoner inkluderer ondartet, terapiresistent hypertensjon, diabetisk retinopati, bakteriell endokarditt, gastrointestinale lesjoner (sår, divertikula, polypper, svulster, esophageal varices), hodetraumer, intracerebrale aneurismer, større operasjoner de siste to ukene eller planlagte operasjoner tidligere to uker kommer to uker, graviditet og alkoholisme.

Interaksjoner

Phenprocoumon-pasienter bør avstå fra selvmedisinering, spesielt med smertestillende midler (smertestillende); inntaket av acetylsalisylsyre er kritisk på grunn av dets blodplateaggregasjonshemmende effekt.

Mulige kombinasjoner med fenprocoumon:

Terapeutisk område

Generelt bestemmes dosen fenprocoumon av koagulasjonsverdiene (gammel: Rask verdi ; ny: International Normalized Ratio , INR). Den terapeutiske INR-verdien er mellom 2,0 og 3,5, avhengig av indikasjonen. Hvis INR faller under målområdet, øker risikoen for trombose eller emboli. Hvis INR stiger over disse verdiene, øker risikoen for blødning (fra ca. INR 5 risikoen for blødning øker ganske raskt).

Pasienter som trenger permanent antikoagulasjon, kan lære å måle INR selv og dosere fenprokoumon selv ( koagulasjons selvadministrasjon ). Kostnadene for dette (apparat, teststrimler, opplæring i spesialsentre) blir vanligvis båret av helseforsikringsselskapene. Det bør bemerkes at endring av tablettdosen bare vil påvirke INR etter noen dager. Handlingsmekanisme og bivirkningsmekanisme se: Kumariner .

Stereoisomerisme

Phenprocoumon inneholder et stereosenter, ( R ) - og ( S ) - enantiomerene blir omgjort av keto-enol-likevekten . Alle kommersielle preparater inneholder stoffet som et racemat .

Handelsnavn

Monopreparasjoner : Falithrom (D), Marcoumar (A, CH), Marcumar (D), Marcuphen (D), Phenpro (D), Phenprogamma (D) og en generisk (D, A).

litteratur

  • Jörg Braun: Blod, blodprodukter og koagulasjonsforstyrrelser. I: Jörg Braun, Roland Preuss (red.): Clinic Guide Intensive Care Medicine. 9. utgave. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8 , s. 539-579, her: s. 558 f. ( Phenprocoumon, Warfarin ).

weblenker

Individuelle bevis

  1. ^ The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals , 14. utgave (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1253, ISBN 978-0-911910-00-1 .
  2. a b c Oppføring på Phenprocoumon. I: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, åpnet 23. juli 2019.
  3. a b Oppføring av Phenprocoumon i ChemIDplus- databasen til United States National Library of Medicine (NLM)
  4. Dette stoffet har heller ikke blitt klassifisert med hensyn til sin hazardousness eller en pålitelig og citable kilde har ennå ikke blitt funnet.
  5. Jörg Braun: Blod, blodprodukter og koagulasjonsforstyrrelser. I: Jörg Braun, Roland Preuss (red.): Clinic Guide Intensive Care Medicine. 9. utgave. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8 , s. 539-579, her: s. 559.
  6. a b c d e f g Fachinfo Marcumar (PDF; 84 kB) Hentet 9. februar 2013.
  7. Ör Jörg Braun (2016), s. 558.
  8. Ans Jack Ansell, Jack Hirsh, Leon Poller, Henry Bussey, Alan Jacobson, Elaine Hylek: Farmakologi og behandling av vitamin K-antagonister: den syvende ACCP-konferansen om antitrombotisk og trombolytisk terapi . I: Bryst . teip 126 , 3 Suppl, september 2004, s. 204S - 233S , doi : 10.1378 / chest.126.3_suppl.204S , PMID 15383473 ( online ).
  9. a b c d Björn Lemmer , Georges Fülgraff : Farmakoterapi, klinisk farmakologi: med 192 tabeller. [læreboka om tverrsnittsemnet] . 14., revidert. og oppdatert utgave. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-10540-1 .
  10. "[...] men også de antikoagulerende faktorene (proteiner C og S) er hemmet" Marlies Michl, Hematology BASICS 3. utgave.
  11. James D. Douketis, Alex C. Spyropoulos, Scott Kaatz, Richard C. Becker, Joseph A. Caprini, Andrew S. Dunn, David A. Garcia, Alan Jacobson, Amir K. Jaffer, David F. Kong, Sam Schulman, Alexander GG Turpie, Vic Hasselblad, Thomas L. Ortel, BRIDGE Etterforskere: Perioperativ brodannende antikoagulasjon hos pasienter med atrieflimmer . I: The New England Journal of Medicine . 22. juni 2015, doi : 10.1056 / NEJMoa1501035 , PMID 26095867 .
  12. G. Schulz: På inhibering av blodkoagulering etter fenprokumon . (PDF; 115 kB) Seminaroppgave.
  13. K-vitamininnhold i matvarer . Hentet 9. februar 2013.
  14. ^ S. Nöldeke et al.: Coumarin nekrose: patofysiologi, klinikk og terapi. I: Gefäßchirurgie , utgave 6, 2001, s. 129–135, doi: 10.1007 / s007720100143 .
  15. Michael Korenkov: Pasienter med generell kirurgi i huslegens praksis . Springer Berlin Heidelberg, City 2015, ISBN 978-3-662-47906-3 .
  16. Phenprocoumon “ratiopharm” 3 mg tabletter Informasjon for fagpersoner (PDF; 70 kB). Tilgang 27. mai 2013.
  17. Rødliste online, fra august 2009.
  18. Swiss Medicines Compendium , fra august 2009.
  19. AGES-PharmMed, fra august 2009.