Hemagglutinin (influensavirus A)

Hemagglutinin (influensavirus A)
Hemagglutinin (influensavirus A)
Hemagglutinin molekyl
Masse / lengde primærstruktur 549 = 321 + 228 aminosyrer
Sekundær til kvartær struktur 3 * (HA1 + HA2) homotrimer
Forløper Pre-HA (566 AS)
Identifikator
Eksterne ID-er

Hemagglutinin (HA) er et glykoprotein av den influensa A-viruset . Det er en av de tre integrerte membranproteinene i virionen og på celleoverflaten til infiserte celler. Hemagglutininer finnes også i andre virus.

kjennetegn

Navnet på hemagglutinin kommer fra oppdagelsen at influensavirus er i stand til å klumpe sammen røde blodlegemer. Denne prosessen kalles hemagglutinasjon . Den da ukjente faktoren som gjorde dette ble kalt hemagglutinin.

Reseptorer for hemagglutininer (antireceptorer) er store, sialinsyreholdige glykoproteiner på celleoverflaten. De to andre integrerte membranproteinene til influensavirus A, den protonledende ionekanalen M2 og enzymet neuraminidase (NA) er også lokalisert på viruspartiklene . Neuraminidaser er enzymer som fjerner sialinsyrerester fra vertscellemembranen i den tidlige utviklingen av viruspartikkelen. Denne splittelsen av alle sialinsyrerester spiller en avgjørende rolle i replikeringssyklusen til et influensavirus, siden den nylig oppkomne viruspartikkelen ellers vil feste seg til den opprinnelige vertscellen ved hjelp av hemagglutinin, som forhindrer viruset i å spre seg. Videre fungerer hemagglutinin som et fusogent protein for penetrering av endosomet når det kommer inn i cellen.

konstruksjon

Hemagglutinin er et homotrimert membranprotein som binder seg til neuraminsyre- reseptoren på en vertscelle og - etter proteolytisk aktivering i endosomet - transporterer det indre av virionen ( ribonukleoproteinet ) gjennom endosommembranen inn i cytosolen . Den stikker ut fra virushylsteret som en 10 til fjorten nanometer lang peplomer og gjenkjennes ved nøytraliserende antistoffer i løpet av en immunreaksjon (f.eks. I tilfelle en sykdom eller vaksinasjon ) , og det er derfor serotypen av HA endres etter nesten hver epidemi . HA utgjør omtrent 80 prosent av proteinene i viruskonvolutten.

HA er en trimer av tre identiske enheter som er syv ganger glykosylert , tre ganger palmitoylerte og assosiert med lipidflåter . Etter proteolytisk spaltning består hver enhet i sin tur av to underenheter: HA1 og HA2 . Begge underenhetene er koblet til hverandre med en disulfidbro . Underenhetene HA1 og HA2 stammer fra forgjengeren protein HA0 . For å gjøre dette, må den HA0 bli spaltet til HA-1 og HA2 av en protease av den trypsin typen (fortrinnsvis clara ).

Struktur av ektodomain av HA : Røntgenkrystallstrukturen til ektodomain av hemagglutinin er vist i a). De tre monomerene er vist i blått, grønt og rødt. En monomer er vist i b). Den består av underenhetene HA1 (blå) og HA2 (grønn). I tegneserien av monomeren i c) vises HA1-underenheten i blått, HA2-underenheten i grønt og rødt. Den røde delen av HA2-underenheten representerer det såkalte fusjonspeptidet. HA1 og HA2-underenheten er koblet til hverandre via en disulfidbro, som er vist i gult i tegneserien. Seksjonen av HA2-underenheten som forbinder de to store α-helixene (vist som rektangler) kalles sløyfeområdet.

HA1

HA1 består i stor grad av et kuleformet domene, dvs. det danner et stort hode som er stabilisert av disulfidbroer. Dette hodet inneholder bindingsstedet for neuraminsyre. De viktigste bindingsstedene ( antigener ) for antistoffene i immunsystemet er også plassert på HA1s kulehode. På grunn av valgstrykket er HA1 derfor utsatt for rask utvikling.

HA1 er ansvarlig for konformasjonsendringen av HA, som kan utløse fusjonen av virushylsteret med vertsmembranen. For å gjøre dette må HA1 og HA2 skilles, noe som aktiverer fusjonsdomenet . Dette skjer før den senkede pH-verdien i endosomet lar viruset trenge inn i endosommembranen. En reduksjon i pH-verdien forårsaker en positiv ladning gjennom protonering av HA1-underenhetene. Som et resultat avstøter HA1-underenhetene hverandre, løsner seg fra HA2 og aktiverer den. HA2 utløser deretter fusjonen av membranene. HA2 kan bare aktiveres en gang, hvorpå den er inaktiv og viruset mister evnen til å smitte.

HA2

HA2 er for det meste bygget opp alfahelt og inneholder et stort sløyfeområde . HA2 inneholder også transmembrandomenet og det såkalte fusjonspeptidet . Fusjonspeptidet frigjøres ved å spalte HA.

HA2 er ansvarlig for fusjonen av virushylsteret med vertscellens cellemembran. For å utløse fusjonen, må de kulehodene til HA1 skille seg fra HA2. Dette gjør at HA2 kan endre konformasjonen slik at den kan utfolde seg og senke fusjonspeptidet i vertsmembranen. Fusjonspeptidet fungerer som et anker eller gripekrok. Som et resultat er viruset koblet direkte til vertsmembranen.

HA2 utvides på den ene siden av utfoldingen. Imidlertid er "nedre områder" samtidig "rullet opp" slik at det ikke er noen nettoøkning i proteinet. I ytterligere trinn vipper HA og trekker dermed viruset til vertsmembranen og utløser fusjonen av begge membranene.

PH-verdien spiller også en rolle i konformasjonsendringen av HA2: det allerede hydrofobe fusjonspeptidet blir enda mer hydrofobt ved lav pH på grunn av en endring i konformasjon. "Krølling" av nedre del av HA2 er også avhengig av lav pH.

Replikering

Viruspartikkelen binder seg til en neuraminsyrerest i vertscellen via neuraminsyre-reseptoren til HA1 . Neuraminsyre forekommer som en komponent av glykokalysen i nesten alle celler i vertsorganismen. Influensa A kan derfor også angripe alle disse cellene, forutsatt at disse cellene også tar opp viruspartikkelen via endocytosen og utfører den proteolytiske aktiveringen av HA0. Endosomet utvikler seg til et lysosom og blir surt i prosessen. Hvis pH faller under en verdi på 6,0 til 5,0, utløses en konformasjonsendring av HA, noe som resulterer i fusjon av viruset og endosommembranen. Dette bringer virusgenomet inn i vertscellen. Imidlertid er denne prosessen alene ikke nok til å infisere cellen. Dette krever også membranproteinet M2 , som formidler forsuring inne i virionet.

Selv om viruspartikkelen av influensa A kan infisere et stort antall celletyper på grunn av HA , kan ikke alle celletyper produsere smittsomme viruspartikler. For å generere en smittsom viruspartikkel, må HA0 omdannes til aktiv HA ved en ekstracellulær protease av vertscellen. Uten denne aktiveringen kan ikke viruskonvolutten smelte sammen med membranen til vertens lysosom: partikkelen er ikke smittsom og brytes ned i lysosomet. Denne mekanismen bestemmer hvilke celletyper (og dermed hvilket vev) som er egnet for replikasjon av smittsomme virus.

Tropisme

Hemagglutininene binder en forskjellig bundet sialinsyre avhengig av serotype . Dette bestemmer tropismen til den respektive serotypen.

Patogenisitet

Aktivering av HA0 av den ekstracellulære proteasen bestemmer i hvilket vev av vertens kroppsaktive viruspartikler kan og i hvilket ikke. På denne måten er influensainfeksjon hos mennesker vanligvis begrenset til øvre luftveier.

Aggressive stammer kan aktiveres av forskjellige proteaser. De har to grensesnitt i stedet for ett og kan dermed generere aktive viruspartikler i annet vev og skade dem gjennom infeksjonen. Svært aggressive stammer (f.eks. HPAI ) har til og med tre grensesnitt og aktiveres derved av noen cellulære serinproteaser , f.eks. B. i et flerbasisk spaltingssted (MBCS). På grunn av dette kan de formere seg i hele kroppen. En samtidig infeksjon med bakterier i lungeområdet kan gi disse proteasene.

litteratur

Milton J. Schlesinger og Sondra Schlesinger: Domains of Virus Glycoproteins. II. Influensavirus hemagglutinin . I: Karl Maramorosch, Kenneth M. Smith, Frederick A. Murphy, Max A. Lauffer, Aaron J. Shatkin (red.): Fremskritt innen virusforskning . teip 33 . Academic Press, 2007, ISBN 0-12-039833-8 , pp. 2 ff .

Individuelle bevis

  1. a b UniProt P03437

weblenker